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1、新药药代动力学孙瑞元成都二药代学的基础背景1药代学药物代谢动力学,药动学,PK 研究药物的吸收(A),分布(D),化学转化(M), 消除(E)等体内过程的规律(ADME).2临床意义保障用药的有效性和安全性I期:决定给药方案,用法,用量,间隔时间 证实速释,缓释,控释特征. II期:肝功差,肾功差,老人,进食影响 III期:种族,代谢物,对药酶的干扰3C-T曲线IV-1室NV-2室NV-1室IV-2室4房室模型一室模型二室模型 ka---吸收速率常数ke,k10--消除速率常数 k12--1室到2室的kk21-----2室到1室的k Vd---表观分布容积V1---
2、-1室的分布容积kakekak10k21k12VdV2V15药代动力学参数及其意义1吸收AUC反映吸收程度Ka反映吸收速度2分布Vd是表观分布容积. Vd接近0.1L/kg说明药物主要在血中 Vd>>1L/kg则说明该药有脏器浓集现象3消除包括排泄及代谢,ke,β是消除速率常数 T1/2,T1/2β,CL反映药物的消除速度.4尿排率过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时 过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用该药易出现药物相互干扰,联用时应注意5个体差异AUC,Vd及T1/2的变异系数大于50%者, 临床用药时应注意剂量调控.AUC*AUCAUC*+AUC+四种曲线下面积
3、AUCCmax,TmaxCp,TpC=D/VdVd=D/CVd=体内药量/血中浓度动物体重10kg A药10mgiv,血浓1mg/L,Vd=10L(1L/kg)药物全身分布 B药10mgiv,血浓10mg/L,Vd=1L(0.1L/kg)药物只在血中 C药10mgiv,血浓0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg)药物浓集到某脏器实际上10kg动物不可能是1L或100L的容积,故称”表观分布容积”Vd表观分布容积C-T曲线lnC-T曲线一室(少见)二室(多数药物)三室(与内源物相近者)在lnC-T曲线中,便于直观分辨房室情况.决定用药间隔的半衰期:一室T1/2,二
4、室T1/2β,三室T1/2γ现主张统一用T1/2z终末半衰期6数据的选择1)AUC：有四种AUC(0-t)梯形计算值AUC(0-∞)梯形计算值 AUC*(0-t)积分拟合值 AUC*(0-∞)积分拟合值2)Cmax:有两种实测值(Cmax),拟合值(Cp)3)Tmax:有两种实测值(Tmax),拟合值(Tp)4)Vd:有两种以kg计算,如2L/kg以人计算,如120L7主要参数1)房室模型参数血样静注:零时血浓(C0)KeT1/2VdClAUC非静注:CpTpKaKeT1/2VdClAUC符合二房室模型者,还应报告T1/2αT1/2β尿样排出累加曲线,尿排总量,尿排率
5、2)非房室模型(统计距)参数FDA规定要报,DFDA规定生物利用度要报不受房室数的限制,客观性强,信息量少AUC(AreaUnderCurve) 是梯形法计算的曲线下面积,与吸收量正比MRT(MeanResidenceTime) 是平均滞留时间.与终末半衰期类似. VRT(VarianceofResidenceTime) 是滞留时间的方差 MAT(meanadsorptionTime) 是平均吸收时间.与吸收半衰期类似.3)非线性模型的参数某些药物的消除有限速因素,当浓度很高时只能限速消除,不能按浓度比例消除,称为”非线性药代“其模型方程是米氏方程:dC/dt=-Vm
6、*C/(Km+C)其药代学特征是:静注的lnC-T曲线 开始血药浓度呈曲线下降,后来逐渐转成直线其药代参数是: Vm最大消除速率,反映限速时的消除速率Km米氏常数,反映曲线转变中点的血药浓度lnC-T曲线C-T曲线线性C-T图上恒为曲线线性lnC-T图上恒为直线非线性lnC-T图上曲线为主,低段趋直线非线性C-T图上直线为主,低段趋曲线9药代动力学特征线性或非线性动力学的比较 线性非线性 AUC与剂量呈直线关系与剂量呈曲线关系 与剂量呈正比与剂量呈超比例增加 T1/2基本不变大剂量时,T1/2延长 Cmax与剂量基本呈正比与剂量呈超比例增加 模型房室模型非线性模型
7、 动力学一级动力学零级动力学 C-T图曲线直线 lnC-T图直线曲线 消除特点恒比消除恒量消除 浓度变化无关高段非线性,低段趋线性 药物多数药物少数药物9药代动力学特征线性或非线性动力学的比较线性非线性AUC与剂量呈直线关系与剂量呈曲线关系 与剂量呈正比与剂量呈超比例增加T1/2基本不变大剂量时,T1/2延长Cmax与剂量基本呈正比与剂量呈超比例增加模型房室模型米氏方程模型 动力学一级动力学非线性动力学 先零级,后一级 C-T图曲线先直线后曲线 lnC-T图直线先曲线后直线 药物多数药物少数药物(二)样本浓度测定1方法学论证方法学探索试验的报告 标准
