投131药物作用的生物学基础

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1、第十三章　新药设计与开发DrugDesignandDiscovery第一节药物作用的生物学基础第二节新药开发的基本途径与方法第三节计算机辅助药物设计简介第四节新药研究与开发中的基因技术第一节　药物作用的生物学基础BiologicalBasisforDrugAction一、特异性药物与非特异性药物二、药物作用的生物靶点三、药物作用的体内过程四、理化性质对药效的影响五、药物立体结构对药效的影响六、药物一受体作用的化学本质一、特异性药物与非特异性药物根据分子水平上的作用方式非特异性结构药物（StructurallyNonspecificDrug）特异性

2、结构药物（StructurallySpecificDrug）1.非特异性结构药物药理作用与化学结构类型的关系较少主要受药物的理化性质的影响全身麻醉药有气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等作用主要受药物的脂水（气）分配系数的影响2.特异性结构药物作用依赖于药物分子的特异的化学结构，及其按某种特异的空间相互关系排列活性与化学结构的关系密切作用与体内特定的受体的相互作用有关3.1药物的基本结构同一药理作用类型的药物能与某一特定的受体相结合，在结构上往往具有某种相似性同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的基本结构药效结构（Pharmacophore）

3、3.2ReceptorAreceptorisamoleculeorapolymericstructureinoronacellthatspecificallyrecognizesandbindsacompoundactingasamolecularmessenger(neurotransmitter,hormone,lymphokine,lectin,drug,etc.).3.3药物化学学科的发展21S’Bioinformatics二、药物作用的生物靶点与药物结合的受体生物大分子现通称为药物作用的生物靶点主要有：受体，酶离子通道，核酸1.已发现的

4、药物靶点总数近450个不包括抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点受体靶点占绝大多数2.以受体为靶点的药物药物与受体结合才能产生药效理想的药物必须具有高度的选择性和特异性选择性药物对某种病理状态产生稳定的功效特异性药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合。2.1受体的亚型及新受体降低药物毒副作用作出了很大的贡献肾上腺能受体α1、α2、βl、β2、β3亚型多巴胺受体Dl、D2、D3、D4、D5亚型阿片受体μ、κ、σ、δ、ε亚型组胺受体H1、H2、H3亚型5-羟色胺受体5-HT1A-1F、5-HT2A-2

5、C、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、5-HT亚型2.2孤儿受体（orphanreceptor）编码基因与某一类受体家族成员的编码有同源性，但目前在体内还没有发现其相应的配基应用逆向分子药理学（reversemolecularpharmacology）建立孤儿受体筛选新药的模型为新药开发提供了更多的有效手段3.以酶为靶点的药物酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用3.1酶抑制剂简介在现有的治疗药物中占有很重要的地位目前世界上销售量最大的20个药物中有近一半为酶抑

6、制剂3.2研究活跃的酶抑制剂降压药的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，肾素抑制剂调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂非甾体抗炎药物中的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂抗前列腺增生治疗药中的5α-还原酶抑制剂一氧化氮合成酶（NOS）抑制剂4.以离子通道为靶点带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动、传输信息，构成了生命过程的重要组成部分离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理功能用于疾病的治疗4.1Na+、Ca2+离子通道药物I类抗心律失常药为Na+通道阻断剂，主要药物

7、有奎尼丁、利多卡因、美西律、恩卡尼、普罗帕酮等作用于Ca2+通道的药物有1，4-二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂卓类等4.2K+离子通道药物作用于K+通道的药物主要为K+-ATP酶的激活剂和拮抗剂治疗II型糖尿病的磺酰脲类药物甲苯磺丁脲、格列本脲、砒磺环己脲为K+通道的拮抗剂5.以核酸为靶点由于基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起细胞的癌变可将癌基因作为药物设计的靶，利用反义技术（antisensetechnology）抑制癌细胞增殖是指用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以碱基互补方式抑制或封闭靶基因的表达，从而抑制细胞的增殖。四、药物作用的

8、体内过程1.药物的动力学时相药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效该因素与药物的转运（吸收、分布、排泄）密切相关口服抗疟药