非整倍体与肿瘤发生

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1、非整倍体与肿瘤发生以及肿瘤遗传型不稳定关系的初步研究基因突变假说认为肿瘤的产生是由于细胞内一些特定基因突变的结果，这个假说现在已经被人们广泛接受。但是最近美国科学院院士Duerberg等提出基因突变不可能导致肿瘤发生，相反，一向被认为是基因突变的结果——非整倍体，才可能是肿瘤发生的主要原因。非整倍体假说主要观点是：致癌因素导致细胞产生非整倍染色体，非整倍体引起有丝分裂相关基因表达异常，产生异常比例的纺锤体蛋白、甚至异常数目的中心粒。不平衡的纺锤体可导致一些染色体的随机丢失或获得。每次细胞分裂时这些非整倍染色体被随机分组并

2、不对称地分配给子代细胞，这样恶性循环，非整倍体自身催化细胞核型的变化和进化，最终导致肿瘤细胞核型的产生。因此，肿瘤的产生是非整倍体自身催化的结果，与基因突变没有直接的关系。Duerberg等将肿瘤遗传突变归于非整倍体而非特定基因是因为：1）100%的实体瘤都是非整倍体；2）只有染色体的异常才可以瞬间改变细胞内成千上万基因的表达水平，从而可能解释肿瘤细胞表型的异质性现象；而且同时可以成功地解释肿瘤细胞遗传性不稳定的特征原因；3）肿瘤细胞的最大特征永生化可以解释为：自然选择压力只给了非整倍体细胞选择永生化机制的机会，因为只有

3、非整倍体细胞才具有通过自身催化随机丢失或获得不同染色体从而最终获得永生化细胞核型的机会。由于这样的机会很少，因此在致癌因素作用后经过数年或数十年肿瘤才发生；进一步推测可以认为除了病毒转化的细胞外，所有没有经过处理或不受调节而具有永生化能力的细胞都应当是非整倍体细胞；4）肿瘤的其它特征（例如转移能力、去分化、高耐药性等等）也可以应用非整倍体假说来解释。总之，肿瘤最大的特征是非整倍体，肿瘤的各种表型是由于非整倍体自身催化导致大量正常基因表达量和表达比例异常的结果，而不是某些特定基因活性增强或减弱的结果。非整倍体怎样产生的呢？

4、Duerberg等认为致突变和非致突变因素可能通过物理或者化学过程改变了一个或多个染色体，或者通过改变参与纺锤体蛋白分子从而导致非整倍体产生；对于基因变异和非整倍体产生的关系需要进一步研究。是否肿瘤细胞的非整倍体都与基因变异有关呢？1如果非整倍体都是由基因变异引起，则某些由非致突变因素引起的肿瘤细胞中不应该总是有非整倍体染色体的出现，但是实验表明所有的由非致突变因素引起的肿瘤细胞都是非整倍体核型。2“细胞有丝分裂检测点基因”的变异应当导致非整倍体产生，例如：p53、细胞有丝分裂检测点基因以及SKT15等。但是p53在肿瘤

5、中的变异率不超过50%；细胞有丝分裂检测点基因在结肠癌细胞中只有11%；SKT15在乳腺癌中也只有12%。3多环芳烃是弱效致突变剂，在微摩尔浓度下可以导致20-80%的细胞发生非整倍体核型。由多环芳烃转化的强致突变物质在50%致死剂量下引起特定基因变异的几率为10-4-10-7，也就是说由多环芳烃通过特定位点（比如有丝分裂基因）诱导非整倍体几率也只有10-4-10-7。4如果基因突变可以独立导致肿瘤发生，那么由于基因突变导致非整倍体和肿瘤发生的几率都很低，因此它们同时出现在同一个肿瘤细胞中的几率会更小，所以我们应该看见一

6、定比例的二倍体肿瘤细胞，但是所有的实体瘤细胞都是非整倍体。因此即使基因变异与肿瘤有关也不能完全排除非整倍体在肿瘤发生过程中的作用。非整倍体就一定能导致肿瘤发生？由于大多数肿瘤细胞是多倍体，一般介于3倍体和4倍体之间，这提示可能存在一个上限；而一些肿瘤为近2倍体，因此也可能存在一个下限。因此Duerberg等认为在特定的范围内非整倍体才可能导致肿瘤产生，超过上限或者低于下限都不可能使肿瘤产生。非整倍体假说虽然在逻辑上能够比较全面地解释有关肿瘤方面的问题，但是事实证据呢？1）致癌剂都能使细胞产生非整倍体；2）Weinberg

7、等用三个互不相关的癌基因转化的肿瘤细胞被Duesberg等推测并证明这些细胞100%是非整倍体核型；3）Duesberg等根据非整倍体假说推测肿瘤细胞对化疗药物具有很高的“突变率和多药耐药性”是由非整倍体染色体催化染色体重新分组的结果，而不是基因突变的结果，这个推测被证实；4）Duesberg等证明：用致癌剂转化的肿瘤细胞100%是非整倍核型；肿瘤细胞遗传性不稳定的程度与被转化细胞的非整倍程度呈正比关系；非整倍体而不是个别基因变异能够通过改变细胞的代谢和染色体的不对称分裂导致肿瘤表型的出现；被转化的细胞首先发生非整倍核型

8、，其次才演化为肿瘤细胞；推测并证实被转化的肿瘤细胞在某一阶段具有特定的核型；5）Lengauer等实验结果表明非整倍体确实可以导致细胞基因组不稳定，与Duesberg的实验结果一致，最近他们的数学模型表明细胞转化前首先发生非整倍体核型然后才发生抑癌基因的变异；6）推测并证实非肿瘤性永生化细胞的永生化机制也是通过染色体