血友病抑制物的产生与防治策略-20160507 最终稿

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1、血友病抑制物的产生与防治策略杨仁池中国医学科学院血液病医院国家血友病病例信息管理中心CH-MA-20120322-001目录1抑制物的产生及危害2抑制物的检测与应对CH-MA-20120322-001何为抑制物？血友病中“抑制物”是指中和抑制凝血因子的抗体，又称“凝血因子抗体”，造成凝血因子治疗无效。CH-MAwhatareinhibitors-20120322-001？WorldFederationofHemophilia，2009抑制物的影响出血发作更难控制1-3风险增加2•出血发作无法控制的风险增加•残疾的风险增加(例如：关节病变)生活质

2、量下降(QOL)41.IngerslevJetal.Haemostasis.1996;26(suppl1):118-123.2.BrackmannHHetal.VoxSang.2000;78(suppl2):187-190.3.LusherJM.SeminThrombHemost.2000;26:179-188.CH-MA4.-20120322ColowickABetal.Blood.2000;96:1698-001-1702.ForInternaluseonly!抑制物产生的危险因素•暴露日（exposure非遗遗传•基因因素days，EDs）传性

3、因素•家族史、种族因素因素•输注剂量•药物因素•治疗策略选择1.OldenburgJ,etal.Haemophilia,2006,12(Suppl6):15-22．2.GoodeveAC,etal.SeminThrombHemost.2003,29:23-30．CH-MA3.2013WFH-20120322血友病管理指南-001遗传因素基因因素：•基因因素在抑制物形成中起着决定性的作用−大片段缺失其发生抑制物危险性最高可达88%−内含子22倒位抑制物的发生率约为20％-40％−无意义突变，小缺失/插入突变等家族史、种族因素：•HA同胞兄弟抑制物发

4、生率为78％，明显高于无关家系患者•黑人抑制物的发生率约为白人的2倍OldenburgJ,etal.Haemophilia,2006,12(Suppl6):15-22CH-MAGoodeve-20120322AC,et-al.Semin001ThrombHemost.2003,29:23-30非遗传因素——暴露日50%•50%患者抑制物发生在1-20暴露日45%•45%患者抑制物发生在21-50暴露日患者百分比4%0.3-3%1-20ED21-50ED51-150ED>150EDED-暴露日（接受凝血因子治疗的天数之和）EMEA/CHMP/BPWP/

5、123835/2006.ReportonexpertmeetingonFVIIIproductsandinhibitordevelopment.Feb28-Mar2,2006CH-MA-20120322-001非遗传因素——输注剂量在发达国家中型/轻型血友病A患者，年龄中位数为30岁，常见于手术时，FVIII强烈暴露情况下易发生抑制物产生风险。手术一次性大量输注凝血因子浓缩物危重出血EckhardtCL,MenkeLA,VanOmmenCH,etal.Intensiveperi-operativeuseoffactorVIIIandtheArg593

6、->CysmutationCH-MAareriskfactorsforinhibitordevelopmentinmild/moderatehemophiliaA.J-20120322-001ThrombHaemost2009;7:930-37.非遗传因素——药物因素第二代重组凝血因子产品的抑制物发生风险可能更高）CL％95ADVATE调整后风险值（一项回顾性研究分析了574例2-12岁的重度甲型血友病初治患者应用与转换不同凝血因子产品的抑制物发生率CH-MASamanthaC.-20120322Gouw-001etal.NEnglJMed2013;

7、368:231-9.非遗传因素——治疗策略选择按需治疗按需治疗：CrudeHR:0.68(95%CI0.47-0.99)累预防治疗：CrudeHR:0.58积抑预防治疗(95%CI0.36-0.92)制预防治疗比按需治疗抑制物产生物风险低42％发生率按需治疗预防治疗累积暴露日一项对606例，于2000年-2010年出生，初治重症甲型血友病患者进行的多中心，前瞻性队列研究，药物暴露为75EDs，基线基线FVIII水平＜0.01IU/mL，结果表明：高剂量FVIII治疗（按需治疗）会增加抑制剂风险，预防治疗可降低抑制剂发生风险。CH-MAGouw-201

8、20322SC,etal.Blood2013,121:4046-001-55目录11抑制物的产生及危害22抑