耐药结核病发生机制研究进展

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1、耐药结核病发生机制研究进展罗丹蓝如束林玫广西壮族自治区疾病预防控制中心作者简介：罗丹(1980—),女，广西融安人，副主任医师，主要研究方向为结核病分子流行病学。作者简介：林玫，gxlinmei@126.com.收稿日期：2017-02-27基金：国家自然科学基金(81560549)Received：2017-02-27结核病是严重危害人类健康的重大传染病之一，也是全球共同关注的公共卫牛和社会问题。在抗结核药物的使用中，由于受多种因素的影响，耐药结核病(DR-TB)尤其是耐多药结核病(MDR-TB)已广泛流行;据世界卫

2、生组织2015年度报告，全球共有960万结核病新发病例，新发耐多药病例为48万；150万人因结核病死亡，其中19万患者死于耐多药结核病口1，结核病有可能因耐药问题而再度成为“不治之症”£21o木文就近年来耐药结核病发牛机制的研究进展予以综述。1人为及社会因素与耐药结核病的发生宿主自身原因，如疾病的遗传易感性、个体社会经济状况、接触暴露病原体的机会和强度、既往的治疗史不同，使宿主患耐药结核病的机会不同。有研究表明，人为因素是诱导细菌发生染色体突变、产生耐药的主要因素，普遍认为结核病患者治疗不充分、药物剂量不足等都可使耐药

3、结核分枝杆菌(MTB)菌株选择性的生长而成为优势菌株，最终导致耐药结核病的发生。在美国，对耐多药结核病(MDR-TB)的研究发现:不同人种/种族、年龄和岀生地的人群拥有不同的耐药结核病发病危险RL—些研究还发现既往结核病治疗史、HIV阳性、中年组人群、治疗依从性差、有监狱服刑史、酗酒等是结核病耐药(或耐多药)的影响因素[4-5]o而复治病人屮耐药的产生主要由治疗延误、治疗不当和不依从所致。耐药菌株在地区内的传播和流行进而又导致初治病人中耐药结核病的发生回。许多社会因素也与结核病耐药发生有关。在印度和韩国，治疗不依从、不

4、良的社会经济和体质指数低都与耐药结核病发牛有关。同样在中国，朱建福等的研究也显示，既往结核病治疗史、低年龄、低收入等是结核病耐药的危险因素[7]。人口流动是影响耐药结核病发生的另一重要因素。既往一些结核病低发国家的研究显示，来自结核病耐药高发国家的移民是发生耐药结核病的高危人群宜。2染色体基因突变是结核分枝杆菌主要耐药机制已知的MTB耐药机制主要有三种:第一，通过改变细胞壁的结构，改变细胞壁对药物的通透性，使得药物不能有效进入菌体内；第二，通过产生药物的外排机制,加速菌体内药物的排岀，进而不能达到有效的药物浓度;第三，

5、通过抗结核药物的靶基因或者相关酶基因的突变导致耐药。近年来对结核菌耐药机制研究发现，MTB的耐药不同于其他细菌由质粒介导发生卫1，主要是由于不合理用药引起结核菌内抗结核药物作用的靶基因突变引起_［10-11］。口前MTB药物耐药机制主要集中在药物作用靶点及作用靶基因的研究上［12-13］。基因突变耐药是通过基因的插入、缺失等改变，导致药物作用位点改变，使得抗结核药物药效下降，产生耐药［⑷。MTB发牛基因变化以后主要通过四种机制实现耐药:屏障机制(barriermechanism)(减少渗透性和外排泵)；降解和灭活酶，涉

6、及药物活性和代谢的通路修饰(比如katG和INK耐药，pncA和PZA耐药)；药物作用靶位的改变(如:rpoB和R1F耐药)以及靶位扩增(比如inhA和1NH耐药)。3结核分枝杆菌耐单药机制在结核分枝杆菌菌群中，存在着一定比例的耐药相关基因位点突变菌株。结核分枝杆菌耐单药的可能性与这些基因突变有关。不同耐药相关基因突变发生的频率不同，利福平、异烟月井、链霉素、乙胺丁醇相关基因突变的频率分别为1X10、1X10、1X10、lX10-7［15］o利福平耐药:利福平治疗结核病的机制为利福平作用于结核杆菌DNA依赖的RNA聚合

7、酶亚基p亚单位，从而抑制mRNA的转录［16］。目前研究发现，MTB利福平耐药与编码RNA聚合酶亚基p亚单位的rpoB基因上81bp的利福平耐药相关决定区的基因位点突变有关，该区域位点突变可导致利福平与细菌RNA聚合酶的亲和力明显减小，从而产生对利福平的耐受UH。90%~95%的MTB利福平耐药性与rpoB基因利福平耐药决定区突变有关，主要的突变点包括rpoB基因第531位、526位和516位密码子［18-19］。异烟月井耐药:异烟月井治疗结核病的原理是干扰人MTB分枝菌酸的合成，阻止MTB脂多糖细胞壁的形成，达到杀菌

8、作用［20］。由于异烟肪需耍经过MTB的氧化氢酶-过氧化氢酶(katG蛋白)活化成异烟酸才能起作用，当编码katG蛋白的katG基因发牛点突变、碱基缺失或插入时，katG蛋白活性下降或丧失，阻止异烟月井活化形成异烟酸，从而导致MTB对异烟月井产生不同程度的耐药及11。katG基因常见的密码子突变位点有315位AGC(Set)-AC