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《中药抗肿瘤作用分子机制研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。
1、中药抗肿瘤作用分子机制研究进展从天然物质中寻找毒副作用小、安全有效的抗肿瘤药物为近年的研究热点。中药及其有效成分抗肿瘤作用的分子机制研究取得较大进展,可通过诱导细胞凋亡、细胞毒性作用、调节细胞信号转导、诱导细胞分化、逆转多药耐药、抑制端粒酶活性等机制发挥抗肿瘤作用。抗肿瘤药物发展的重点之一是从天然物质中寻找活性成分。近年来,人们将中药及其提取成分用于抗肿瘤作用的研究,对其分子机制有了不少新的发现。现综述中药体外抗肿瘤作用分子机制的研究进展.1诱导细胞凋亡1.1线粒体途径已逐渐认识到线粒体是细胞凋亡的“中心执行者”,某些与凋亡相关
2、的基因产物(蛋白质和酶)均可定位于线粒体。在细胞凋亡的诱导期,线粒体的结构和功能就开始发生一些特征性的变化。不少中药成分是通过线粒体途径诱导细胞凋亡。Ｏｈ等[1]用人参皂甙的细菌代谢产物处理人肝癌ＨｅｐＧ2细胞后,可见典型的细胞凋亡现象.检测到Ｃａｓｐａｓｅ-3及Ｃａｓｐａｓｅ-8活性升高;线粒体跨膜电位消减,细胞色素Ｃ释放;胞质因子如Ｂｉｄ、Ｂａｘ裂解,ｔＢｉｄ转入线粒体.而此药不能诱导从ＳＤ大鼠分离的正常肝细胞凋亡。Ｓｗａｍｙ等[2]报道,α-常青藤素诱导鼠白血病Ｐ388细胞凋亡的重要机制是降低细胞内谷胱甘肽和蛋白硫醇含量,
3、增加活性氧的产生,导致线粒体功能紊乱。1.2其他途径有些中药成分可通过其他途径诱导细胞凋亡。白藜芦醇只诱导ｐ53表达阳性的ＨｅｐＧ2细胞凋亡,而对ｐ53表达阴性的Ｈｅｐ3Ｂ细胞无此效应,提示它可能是通过ｐ53途径诱导凋亡的。Ｓｈｉｅｈ等[3]报道大黄素可诱导肝癌细胞凋亡,并观察到凋亡相关因子ｐ53、ｐ21、Ｆａｓ、Ｃａｓｐａｓｅ-3水平升高。Ｆｅｉ等[4]报道吴茱萸碱可破坏Ｂｃｌ-2和Ｂａｘ基因表达的平衡,通过Ｃａｓｐａｓｅ途径诱导人宫颈癌细胞凋亡.2细胞毒作用2.1抑制ＤＮＡ、蛋白质合成许多抗肿瘤和扶正中药是通过改变癌细胞ＤＮ
4、Ａ和蛋白质代谢来发挥作用的。冬凌草甲素可抑制肿瘤细胞的ＤＮＡ、ＲＮＡ及蛋白质的合成,其机制可能是抑制了ＤＮＡ聚合酶α的活性。Ｌｉｎ等[5]报道紫云英根水提液能抑制胃癌ＡＧＳ及ＫＡＴＯⅢ细胞生长,并可观测到ＡＧＳ细胞的ＤＮＡ合成受到抑制,而未出现凋亡。2.2拓扑异构酶抑制剂真核细胞ＤＮＡ的拓扑结构由两种关键拓扑异构酶调节,它们在ＤＮＡ复制、转录、重组,以及在形成正确的染色体结构、染色体分离、浓缩中发挥重要作用,如喜树碱化合物即为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,鬼臼毒素类药物为拓扑异构酶Ⅱ抑制剂。研究证实绿茶中提取的表没食子儿茶精-3-没食子酸
5、〔(-)ｅｐｉ-ｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ-3-Ｏ-ｇａｌｌａｔｅ,ＥＧＣＧ〕可抑制拓扑异构酶Ⅰ、Ⅱ的活性。2.3抑制有丝分裂及微管蛋白聚合有些中药成分阻断肿瘤细胞有丝分裂过程,或是通过抑制微管蛋白聚合使细胞分裂停滞于有丝分裂中期。紫杉醇即为此类药物。Ｃｈａｎｇ等[6]用丹参中分离的ｓａｌｖｉａｎｌ处理多种人类肿瘤细胞株后,可观察到细胞周期受阻于有丝分裂期,免疫化学研究显示细胞内微管网络发生改变,实验表明它能够抑制微管聚合。Ｋｏｂａｙａｋａｗａ等[7]报道紫花牡荆素能使Ｂ细胞停滞于Ｇ2期,可观测到纺锤体断裂,提示此药具有抗有丝分
6、裂活性的作用。3调节细胞信号转导3.1Ｇ蛋白偶联受体信号转导途径Ｇ蛋白接受信号,通过胞内第二信使激活蛋白激酶引起一系列生理效应。蛋白激酶包括ｃＡＭＰ依赖性的蛋白激酶Ａ(ＰＫＡ)、ｃＧＭＰ依赖的蛋白激酶Ｇ等。Ｇ蛋白与鸟苷三磷酸(ＧＴＰ)结合后还可激活磷脂酶Ｃ,水解磷酸肌醇为三磷酸肌醇(ＩＰ3)和二酰基甘油(ＤＧ),作用于Ｃａ2+和蛋白激酶Ｃ(ＰＫＣ)。一般认为ｃＡＭＰ-ＰＫＡ与ＤＧ-ＰＫＣ途径为一种动态的调控关系,前者对细胞增殖起负调节作用,促进其分化,而后者相反。白龙片可使人胃癌细胞内ｃＡＭＰ水平和ＰＫＡ活性升高、ＤＧ含量与ＰＫ
7、Ｃ活性下降。Ａｎｅｓｉｎｉ等[8]用植物ＬａｒｒｅａｄｉｖａｒｉｃａｔａＣａｖ的水提液和提纯的主要成分去甲二氢煎创木脂酸作用于淋巴瘤ＢＷ-5147细胞,结果显示水提液能升高细胞内ｃＡＭＰ水平,同时还阻断了ＰＫＣ通路和Ｃａ2+的内流,抑制细胞增殖,而去甲二氢煎创木脂酸的抗肿瘤作用只与ＰＫＣ的抑制相关。3.2酶偶联受体信号转导途径酶偶联受体信号通路主要通过蛋白质特定氨基酸残基的磷酸化级联反应来传递信息,一些受体具有酪氨酸激酶活性,而且有些原癌基因成员本身就是蛋白激酶。在大多数肿瘤中,酪氨酸激酶活性升高,许多研究发现黄酮类化合物能抑制
8、此类激酶活性。丝裂原激活的蛋白激酶(ＭＡＰＫ)磷酸化级联反应是一条重要的信号转导通路,与细胞的增殖、分化密切相关。ＭＡＰＫ包括3组:ｃ-ＪｕｎＮ端激酶(ＪＮＫ)、细胞外信号调节激酶(ＥＲＫ)和Ｐ38激酶。ＥＧＣＧ可抑制肿瘤细胞酪氨酸激酶和ＭＡＰＫ的活性,同时降低
