胰岛素抵抗肥胖大鼠中orexin A及其受体1调节胰岛β细胞功能的分子机制研究

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1、分类号：R58单位代码：10159密级：公开学号：201010095博士学位论文中文题目：胰岛素抵抗肥胖大鼠中orexinA及其受体1调节胰岛β细胞功能的分子机制研究英文题目：TheeffectsandmolecularmechanismsoforexinAandOX1RonthefunctionofpancreaticβcellsinobeseIRrats论文作者：索琳娜指导教师：赵玉岩教授学科专业：内科学完成时间：2018年10月中国医科大学博士学位论文胰岛素抵抗肥胖大鼠中orexinA及其受体1调节胰岛β细胞功能的分子机制研究Theeffec

2、tsandmolecularmechanismsoforexinAandOX1RonthefunctionofpancreaticβcellsinobeseIRrats论文作者索琳娜指导教师赵玉岩教授申请学位医学博士培养单位第一临床学院一级学科临床医学二级学科内科学研究方向内分泌与代谢病学论文起止时间2011年6月—2018年10月论文完成时间2018年10月中国医科大学（辽宁）2018年10月I中国医科大学学位论文独创性声明本人郑重声明：本论文是我个人在导师指导下独立进行的研宄工作及取得的研宄成果，论文中除加以标注的内容外，不包含其他人或

3、机构己经发表或撰写过的研宄成果１，也不包含本人为获得其他学位而使用过的成果。对本研宄提供贡献的其他个人和集体均己在文中进行了明确的说明并表示谢意。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。论文作者签名：ｆＰ日期：＞以年Ｈ月日ｆ中国医科大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的原件、复印件和电子版，允许学位论文被查阅和借阅。本人授权中国医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩

4、印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。保密（），在适用本授权书。（保密：请在括号＿年后解密内“划厂）论文作者签名：指导教师签名：日期：Ｑ年ｋ月日日期：扣４年仏月ｆ日ｆＩＩ中国医科大学博士学位论文摘要前言：目前随着人们生活方式的改变，肥胖症、糖尿病等代谢性疾病的发病率逐年上升，而这些疾病都有共同的发病基础“胰岛素抵抗”。因此，有关胰岛素抵抗方面的研究一直是内分泌界的研究热点。目前的观点认为：胰岛素抵抗的原因是胰岛素信号转导通路的缺陷。既往关于胰岛素抵抗的研究多集中在肝脏、骨骼肌、脂肪等胰岛素作用的外周组织，而近年来的研究表明

5、，胰岛β细胞除了分泌胰岛素，本身也存在胰岛素信号转导通路，胰岛β细胞本身的胰岛素信号转导通路对维持其数量、生长、分泌功能均起重要作用，而胰岛β细胞本身的胰岛素信号转导通路的缺陷将导致β细胞功能的紊乱，最终参与肥胖症、糖尿病以及其他代谢紊乱性疾病的发生。增食欲素A（orexinA）和增食欲素B（orexinB）是1998年由两组科学团队发现的下丘脑神经肽，通过激活两种G蛋白偶联受体而发挥作用，分别为增食欲素受体1（orexinreceptor1，OX1R）和增食欲素受体2（orexinreceptor2，OX2R）。其中OX1R是首先被发现的，且与o

6、rexinA有较高的亲和性。越来越多的研究表明，orexin系统在包括中枢神经系统及多种外周组织中均有表达。大量的资料显示，orexinA及其受体参与多种生理功能的调节，包括摄食、睡眠-觉醒、生长、生殖、应激、能量代谢平衡及内分泌等。最近的研究表明，orexinA及其受体还参与细胞增殖与凋亡的调控。1999年，有学者发现大鼠胰腺组织有orexinA、OX1R的表达，说明orexinA及其受体OX1R参与胰岛细胞功能的调节。已有多个实验证实orexinA可在体内、体外影响胰岛素的分泌，但结论并不一致，且机制尚不清楚。另外，关于orexinA及其受体O

7、X1R对胰岛细胞增殖、凋亡的影响鲜见报道。本研究通过高脂饮食喂养建立胰岛素抵抗肥胖大鼠模型，应用高胰岛素-正常葡萄糖钳夹实验证实模型的建立，观察orexinA及其受体OX1R，胰岛素受体后信号转导通路IRS-1、IRS-2/PI3K/Akt在胰岛素抵抗肥胖大鼠体内的表达改变，观察orexinA及其受体OX1R对胰岛β细胞胰岛素分泌、细胞的增殖与凋亡的调节，orexinA及其受体OX1R对体外培养的INS-1细胞IRS-1、IRS-2/PI3K/Akt等胰岛素受体后信号通路蛋白表达水平的影响，及orexinA及其受体OX1R对体外培养的胰腺癌细胞增殖

8、的影响，探讨orexinA及其受体OX1R对胰岛β细胞功能的调节作用及其可能的分子机制。III中国医科大学博士学位论文实验