肥胖引起胰岛素抵抗的内分泌机制研究进展

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1、肥胖引起胰岛素抵抗的内分泌机制研究进展【关键词】肥胖胰岛素抵抗内分泌肥胖引起的胰岛素抵抗（insulinresistance,IR）是2型糖尿病和心血管病的一主要危险因素。现今随着肥胖病发生率和死亡率的上升，与肥胖有关的健康问题已成为世界范围的首要课题。肥胖常伴随细胞胰岛素抵抗，胰岛素抵抗的两个主要特征是：肝糖元分解受损；脂肪和肌肉组织对血糖的吸收受损。IR是2型糖尿病发生的一关键因素，发生率已经达到流行病范畴。糖尿病早期，伴随着胰岛素抵抗、高血压、血脂异常等，而这些因素也增加了心血管病的发病率和死亡率

2、。人和动物研究表明体重下降和上升分别与胰岛素敏感性的高低有密切的关系，这很可能说明肥胖与胰岛素抵抗有因果关系。近几年，脂肪组织作为一个活跃的内分泌器官已在学术界行成共识。研究发现脂肪组织可以分泌一系列激素和细胞因子，参与调节一些生理病理过程，与2型糖尿病、肥胖、心血管疾病、免疫反应等疾病和病理过程有密切的关系［1］。鉴于此，本文对肥胖引起胰岛素抵抗的内分泌机制进行综述如下。1脂肪酸（FAs）我们很早就知道在肥胖患者的血浆中脂肪酸（FA）普遍是高的，主要因为来自全身脂肪垫的FA释放增加。人们以前认为FA只

3、是为其他组织提供能量，1963年Randle等提出，FA是调节靶组织代谢的内分泌因子，肥胖引起的胰岛素抵抗是由于高浓度FAs与高血糖氧化代谢二者作用失衡的结果。近来有学者认为，FA诱导胰岛素抵抗原因是因葡萄糖的摄取，而不是其在细胞内的代谢［2］，FAs和几种代谢产物如乙酰辅酶A（acylCoAs）、磷脂质和二酰甘油能激活蛋白激酶C（PKC）、Jun激酶(JNK)及核因子κB(NFKB)抑制剂的激酶β(IKKβ)，而这些被激活的激酶又能通过增加胰岛素受体底物(IRS)丝氨酸磷酸化水平使胰岛素信号通路

4、受损,IRS是胰岛素受体信号通路的关键调节者。2脂肪细胞因子2.1瘦素（Leptin）就是一种脂肪细胞分泌的激素，它的缺失会导致显著的代谢紊乱症；1994年，Friedman等［3］发现克隆的ob基因的表达产物瘦素，从此，研究者开始重视脂肪细胞和脂肪组织的内分泌功能。研究发现，Leptin可以通过下丘脑的核团，抑制食欲，从而降低体重［4］,Leptin表达的失衡可以致使代谢紊乱，从而改变胰岛素敏感性。人类ob基因突变或受体突变均导致肥胖以及与肥胖相关的胰岛素抵抗。2.2脂联素（Adiponectin），

5、四个研究小组用不同方法阐明了它的特性［5］，Adiponectin在不同脂肪细胞中特异性表达，并在血液循环中维持高水平。通常肥胖患者血液中Adiponectin含量很低，在动物实验中，给模型动物服用Adiponectin会改善胰岛素抵抗。Adiponectin基因敲除小鼠会发生早产、饮食诱导的葡萄糖耐量受损、胰岛素抵抗和血清脂肪酸FAs升高等现象［6］。相反，转基因高表达Adiponectin的小鼠表现为，胰岛素敏感性改善，葡萄糖耐受和较低的血清Fas［6］。阐述Adiponectin影响代谢的机制有很

6、多，在肝脏中，Adiponectin会增强胰岛素敏感性，减少FAs流入，同时增加FA的氧化作用，并减少肝葡萄糖的输出；在肌肉中，它会促进葡萄糖的利用和FA的氧化（可能是通过活化AMP激活的蛋白激酶）。2.3抵抗素（Resistin）作为脂肪细胞特异的分泌蛋白在2001年才被发现。治疗糖尿病的药物通过过氧化酶体增殖体激活受体γ（PPARγ），能够下调Resistin的表达。在啮齿类动物的肥胖个体中，血清Resistin含量高，并且外部注入或持续性高表达抵抗素会导致胰岛素抵抗［7］；相反，Resistin缺

7、失的小鼠会使机体内葡萄糖的自稳得以改善，这一结果至少一部分是通过增加肝脏中AMPK活性和降低糖异生酶的表达来完成的。另外，无论在体外的细胞实验还是动物实验中［8］，Resistin还能升高胰岛素信号通路负调控因子（SOCS3抑制因子）的表达，但在人类中抵抗素的具体作用还不很明确。大鼠的Resistin在白色脂肪组织中大量表达，人的Resistin主要在单核细胞中表达。一些研究表明，Resistin表达和血清中抵抗素的水平升高与肥胖及胰岛素抵抗有密切关系［9］，也有一些研究并没呈现这些相关性［10］。2

8、.4血纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂（PAI1），是丝氨酸蛋白酶抑制因子家族中一员，是主要的纤维蛋白溶解抑制因子，通过灭活组织特异性纤溶酶原激活物来起作用。在肥胖和胰岛素抵抗患者的血浆中PAI1的含量升高，并通过其含量可以预测未来患（T2DM）2型糖尿的风险。PAI1基因敲除小鼠喂养高脂饲料表现为体重增长减缓，能量消耗增加，葡萄糖耐量改善和胰岛素敏感性增强［11］。2.5白介素6（IL6）是与肥胖和胰岛素抵抗密切相关的一种细胞因子，脂肪