肺癌靶向治疗最新进展

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1、肺癌的发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤第1位，其中80%-85%的患者为非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）。NSCLC患者的5年生存率约为15%，约70%的NSCLC患者确诊时即为晚期。基于分子靶点的个体化分子靶向治疗成为NSCLC的研究热点，尤其是以表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFK)和间变淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase,ALK)为靶药物的发现，在NSCLC个体化治疗的发展中具有里程碑的意义。　　EG

2、FR是一种跨膜受体，与细胞增殖、转移和凋亡等种信号传导通路有关。EGFR突变主要包括4种类型：外显子19缺失突变、外显子21点突变、外显子18点突变和外显子20插入突变。　　最常见的EGFR突变为外显子19LREA缺失和外显子21L858R突变，二者均会导致酪氨酸激酶结构域活化，且均为EGFR酪氨酸激酶抑制别（tyrosinekinaseinhibitors，TKI)的敏感性突变，外显子20的突变与EGFR-TKI获得性耐药有关，还有许多类型的突变临床意义尚不明确。肺腺癌患者EGFR基因敏感突变阳性率在高加索人群约为10

3、%,在亚裔人群和我国均为50%左右。　　ALK最早作为间变性大细胞淋巴瘤（anaplasticlargecelllymphoma，ALCL)的一个亚型被发现，并因此得名。继2007年Soda等首次报道了在NSCLC中发现染色体2p的倒位，造成棘皮动物微管相关类蛋白4(echinodermmicrotubule-associatedprotein-like4，EML4)的N-端与ALK的激酶区融合产生一个融合基因之后，一系列研究显示，EML4-ALK倒位有多种变异，且均可导致具有催化活性的激酶融合蛋白变异体的表达，而动物实

4、验证实该激酶具有致癌性。　　EML4-ALK融合基因阳性的NSCLC患者已经被定义为NSCLC的另一种特殊疾病亚型，独立于EGFR和K-ras等基因的突变而独立存在。国外研究显示，在NSCLC患者中，ALK融合基因阳性的发生率约为5%。中国NSCLC患者ALK的阳性率约为3%-11%。　　已有多项临床研究证明，EGFR-TKI和ALK抑制剂能分别使EGFR基因敏感突变和ALK融合基因阳性的NSCLC患者显着获益。EGFR-TKI吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和ALK抑制剂克唑替尼相继于2005年2月25日、2007年3月1

5、7日、2011年6月7曰和2013年1月22曰被中国食品与药品监督管理局（FoodandDrugAdministration,CFDA)批准上市，为改善晚期NSCLC患者的生存带来新的契机。　　在NSCLC患者中检测EGFR和ALK基因状态具有重要的临宋意义，美国、欧盟的权威学术机构均已制订出各自的检测和治疗指南。为了提高我国在该领域诊断和治疗的规范化水平，中国医师协会肿瘤医师分会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会自2013年起组织专家们制订了中国EGFR基因突变和ALK融合基因阳性NSCLC诊断治疗指南，本指南为更新

6、的2014年版。　　1.EGFR基因突变检测　　目标人群：推荐所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分和具有腺癌分化的NSCLC患者进行EGFR基因突变检测，建议对于小活检标本诊断的或不吸烟的鳞癌患者也进行检测。　　实验室要求：进行EGFR基因突变检测的实验室应获得相关资质认证。进行检测的操作人员必须是接受过培训的技术人员，同时需要有实验室质量管理体系，以确保检测结果的准确性。　　标本类型和处理方法：手术切除和活检的组织标本是最常见的用于EGFR基因突变检测的标本类型，建议优先选择组织标本进行检测，规范处理的组织标本可以满足检

7、测要求。原发灶和转移灶的组织标本均可用于EGFR基因突变检测，细胞学标本也可以用于检测。　　应规范不同标本的处理方法，组织标本的固定应使用10%中性缓冲的福尔马林，避免使用酸性及含有重金属离子的固定液。活检组织标本—般固定6-12h，手术切除标本需固定6-48h。　　肿瘤组织切片应由病理医师审阅复核，评估肿瘤细胞含量，必要时在显微镜下定位标出肿瘤组织区域进行人工切割刮取组织，以保证有足量的肿瘤细胞提取DNA。对于肿瘤细胞数量不达标的#本应该重新采集。应有措施避免不同病例组织间的交叉污染。　　上述标本的处理与质量控制均应由

8、有经验的病理科医师负责，所有标本均应该在尽量短的时间内完成检测。　　EGFR基因突变检测方法：目前，检测EGFR基因突变最常用的方法是直接测序法和扩增阻遏突变系统。建议使用权威机构批准上市的EGFR基因突变检测试剂盒。　　检测报告应包括患者的基本个人信息、病历号、病理诊断、标本类型、肿瘤细胞含量（如肿瘤细胞数量或百分