药理学第三章药动学

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1、第三章药物代谢动力学Pharmacokinetics2药动学研究内容：体内药物浓度随时间变化的动力学规律药物体内过程(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)第一节药物的体内过程一、药物的转运方式被动转运主动转运简单扩散滤过易化扩散载体转运简单扩散滤过载体转运主动转运易化扩散被动转运特点：不需载体、不消耗能量、无饱和现象、无竞争性抑制、顺浓度差进行、膜两侧浓度相等时达动态平衡影响被动转运的因素药物的理化性质：极性、解离度、脂溶性、分子量药物所处的体内环境：膜两侧浓度差、pH、膜面积大多数药

2、物为弱电解质，可解离。简单扩散脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过药物的吸收、分布、排泄脂溶性大、极性小、非解离型药易于经简单扩散跨膜转运酸性药(Acidicdrug):(分子型)HAH++A碱性药(Alkalinedrug):BH+H++B(分子型)离子障（iontrapping）：分子极性低，疏水，溶于脂，可通过膜离子极性高，亲水，不溶于脂，不通过分子越多，通过膜的药物越多分子越少，通过膜的药物越少一种药物在体液当中的解离程度取决于自身的解离常数pKa和其所处环境中的pH。弱酸性药物弱碱性药物HAH++A-BH+H++BKa=[H+][A-][HA]Ka=[H+][B][BH

3、+]pH-pKa=lg[A-][HA]pKa=pH-lg[B][BH+]pKa=pH-lg[A-][HA]pH-pKa=lg[B][BH+]10pH-pKa=[A-][HA]10pH-pKa=[B][BH+]10pKa-pH=[BH+][B]或说明：1.当pH-pKa＝0时，在体液中解离型和非解离型药物各占一半（50％）。即当一个药物在等于它的pKa的pH环境中，它的总量的一半呈非解离型。2.当体液的pH值发生微小的变化时，对弱酸或弱碱药物的解离度（脂溶性）有显著影响。意义：1.了解药物在胃肠道吸收的难易。2.可推测药物在体内的分布情况。3.改变体液的pH，以改变药物的解离度，以达到加

4、速药物转运之目的。膜胃液pH=1.4pKa＝3.4的弱酸性药物在胃中和血液中的分布情况血液pH=7.4[HA]1[H+]+[A-]0.01总药量：1.01[HA]1[H+]+[A-]10000100011.转运情况弱酸性药物易由酸侧移向碱侧，弱碱性药物易由碱侧移向酸侧。2.扩散平衡后转运规律（膜两侧的pH不同）弱酸性药物在碱侧的浓度大于酸侧，弱碱性药物在酸侧的浓度大于碱侧。临床意义：1.弱酸性药物易自?吸收。弱碱性药物易自?吸收。2.弱酸性药物在？浓度高弱碱性药物在？浓度高3.如何使弱酸性药物自肾排出增多；如何使弱碱性药物自肾排泄减慢。碱化尿液(细胞内液细胞外液)滤过粒径小于膜孔的药物

5、借助于膜两侧的液体静压或渗透压差，由高侧向低侧的转运。药物经肾小球的滤过。极性大、解离型、水溶性药物易滤过。主动转运特点：逆浓度差需要载体需消耗能量饱和性竞争性肾近曲小管对药物的主动分泌易化扩散需载体不耗能不能逆浓度差有竞争性葡萄糖、氨基酸在体内的转运。1．吸收(Absorption)：药物从给药部位进入全身血液循环的过程。二、药物的体内过程吸收的程度和速度取决于药物：理化性质、剂量、给药途径机体：胃肠道pH，胃排空，肠蠕动性，吸收部位的血液灌注速度：吸入、舌下、直肠、肌内注射、皮下注射、口服、经皮给药口服药物吸收的主要部位：小肠停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富p

6、H5-8，对药物解离影响小代谢代谢粪肠壁门静脉血液循环首过消除：药物在进入体循环之前，首先在胃肠道或肝脏被灭活，使进入血液循环的实际药量减少的现象。2、分布进入血液的药物通过各种生理屏障从血液向组织器官转运的过程。脂溶性,局部pH和药物离解度组织通透性(生物膜屏障)血浆蛋白结合率器官血流量和组织大小组织的亲和力影响因素血浆蛋白结合率结合型药物不能通过生物膜可逆性可饱和性非特异性和竞争性D＋PDP结合型游离型A药：90%B药：90%80%＋竞争血浆蛋白结合生物膜屏障血脑屏障：由脑毛细血管内皮细胞、基膜和神经胶质膜构成。只有少数脂溶性大、分子量小的药物可通过。新生儿及病理状况下例外。血眼屏

7、障：血-房水、血-视网膜。局部用药。胎盘屏障：与一般生物膜无太大区别。孕妇用药需谨慎。组织亲和力碘主要集中在甲状腺钙沉积于骨骼汞、砷等重金属多分布在肝、肾硫喷妥钠多分布于脂肪组织四环素可与钙络合沉积于骨骼和牙齿。(三)生物转化部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾步骤：I相：氧化、还原或水解II相：结合I相反应（PhaseI）：肝微粒体细胞色素酶P450(肝药酶，CYP450)引入或暴露极性基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II相反