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1、晚期大肠癌时间化疗的研究(chrono-chemotherapy)山东省肿瘤医院内科 王哲海Tel(FAX):0531-87984777-823312008年8月30于上海CSCO生物周期节律（circadianrythms）24h为一个周期单位：昼夜节律（day-nightrhythm）也称为休息－活动周期（rest-activitycircadian）具有内生性（endogenicity）恒定性周期基因（circadiangenes）调控性功能的周期调控性：日常的生命活动，如睡眠、活动、激素分泌、细胞的增殖和代谢等时间治疗学（chronotherapeutics）：根据细胞生物学周期节律
2、应用治疗药物，以便获得最佳效果的新兴学科时间化疗（chronochemotherapy）：①时间药理学（Chronopharmaclogy)：时间毒理学(chronotoxicology)时间药效学(chronopharmacodynamics)时间药代动力学(chronopharmacokinetics)②靶组织细胞增殖的周期性③与药物代谢以及细胞周期调控相关酶的节律变化转移性结直肠癌（metastaticcolorectalcancer,mCRC）药物时间WBCMSTNVB7h58％6d26mg/kg19h34％36dNHLVS健康人骨髓DNA合成周期的差异SmaalandR,etal.D
3、NASynthesisandPloidyinNon-Hodgkin'sLymphomasDemonstrateIntrapatientVariationDependingonCircadianStageofCellSampling.CancerResearch,1993,53:3129-3138.（N＝26）（N＝16）细胞毒药物的时间药理学研究⊙时间药理学研究：小鼠为动物模型。节律周期：“光照－黑暗”(lightness-darkness)即“休息－活动”(rest-activity)⊙昼夜时间单位采用光照后时间（hoursafterlightonset,HALO）来表示⊙由黑暗期向光照期的
4、过渡预示小鼠休息期的开始，大 约相当于人类的21～24点氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-FU）HarrisBE,etal.RelationshipbetweenDihydropyrimidineDehydrogenaseActivityandPlasma5-FluorouraciILevelswithEvidenceforOrcadianVariationofEnzymeActivityandPlasmaDrugLevelsinCancerPatientsReceiving5-FluorouracilbyProtractedContinuousInfusion1.CancerRes
5、.1990,50:197-201.7例,5-FU300mg/m2/d/14dayscivD1:9am,12am,6pm,12pmD2,3:3am,6am,3pm,9pmDPD酶5-FU峰谷差值DPD1am1pm2倍5-FU11am11pm5倍采用Cosinor分析奥沙利铂（Oxaliplatin,L-OHP）◆常规治疗剂量：在250~500ml5％GS中，室温条件稳定24h◆如果浓度更高（例如3000mg/L）或在蒸馏水中，≥120h◆三种形式：总铂（totalplatinum）、超滤铂或称游离铂(ultrafilterableor“free”platinum)、红细胞铂（erythrocyt
6、eplatinum)◆超滤铂是唯一具有生物活性的铂化合物形式。LeviF,etal.OxaliplatinPharmacokineticsandChronopharmacologicalAspects.ClinPharmacokinet,2000;38(1):1-21.18例转移结直肠癌X4days采血时间：首次在高峰输注时，之后在第1、4天每6h采血1次。总铂超滤铂超滤铂总铂L-OHPchrono+5-FUciv药代动力学意大利学者的研究：13例mCRC治疗方案：5-FU200mg/m2/day,d1-14，x6L-OHP正弦10am-10pm，peaktime:4pm，d1-4,q14da
7、ysx6L-OHP剂量组:25、30、35mg/m2/d每例收集血样15份(在第1、3、6周期)采血时间：第1,2,3,4天10am,5pm,10pm；第5,10,15天10amCattelL,etal.Pharmacokineticstudyofoxaliplatinivchronomodulatedinfusioncombinedwith5-fluorouracilivcontinuousin
