衰老的分子生物学机制研究进展

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1、衰老的分子生物学机制研究进展摘要：衰老是生物界的普遍现象，其机制的研究一直都是现代老年医学的重要课题之一。迄今，衰老的机制尚未完全阐明。随着生物技术的发展，衰老机制研究已进入分子水平。本文针对近20年衰老机制的研究，对其中在分子生物学方面的衰老机制研究进行综述。关键字：衰老机制，分子水平，综述衰老是指生物体达到生殖成熟后在各个水平显现出来的随机的、全身性的紊乱状况[1]。随着老龄化问题的日益重视，衰老机制的研究也逐步深入，已经从整体和器官水平转入细胞和分子水平。分子生物学认为衰老是分子水平出现微小变化的综合表

2、现。目前国内外在衰老的分子生物学机制研究方面都取得了很大的发展，多种学说被提出。本文对程序衰老学说，自由基学说，端粒学说，错误成灾学说，基因调节学说，线粒体DNA损伤学说，糖基化衰老学说，交联学说，细胞凋亡学说分别进行综述如下。1线粒体DNA损伤学说线粒体DNA损伤是近年来国际上研究衰老机制的热点,有学者认为它是细胞衰老与死亡的分子基础[2]。线粒体是细胞的能量工厂，线粒体功能异常将影响整个细胞的代谢而导致病变。6.1自由基攻击并损伤mtDNAmtDNA裸露而无组蛋白保护，复制转录速率高，其DNA聚合酶无校读

3、作用，因此易受自由基等毒性物质攻击，且损伤后不易修复。自由基随年龄增长而积累，tDNA的氧化损伤也随年龄增加,氧化损伤使mtDNA发生缺失突变。已发现人心肌,骨骼肌,脑线粒体随龄增加的DNA片断丢失[3]。6.2mtDNA突变与衰老mtDNA突变有3种：①缺失突变：主要发生在D环区，往往造成线粒体功能下降。②点突变：主要发生在编码蛋白质和tRNA区。③串联重复：是指碱基序列的重复。mtDNA的三种突变都可引起衰老，其中mtDNA点突变和缺失突变发生频率最高，研究也最多。Fayet等[4]选取69～82岁没有肌

4、肉疾病的个体研究mtDNA肌纤维中突变。在8组细胞色素C氧化酶缺乏的肌纤维中检测到5个tRNA突变，而在正常组织中没有发现点突变。1988年首次证实线粒体疾病与线粒体突变之间的关系。随后的十余年间，研究者又发现许多与衰老相关的退行性疾病的主要原因是mtDNA的变异。与此相关的衰老性疾病包括阿尔茨海默症、帕金森综合征等[5]。线粒体DNA突变与衰老的关系没有完全确定，一方面线粒体DNA突变随年龄增长而积累，可能是mtDNA突变的积累，导致渐进性生物能量缺乏、细胞损伤、老化并最终死亡；另一方面，可能是mtDNA突

5、变和衰老之间仅仅存在着相关性，仅仅是衰老后的一系列表征之一。2自由基学说自由基是一类具有高度活性的物质,可以在细胞代谢过程中连续不断地产生,它可直接或间接地发挥强氧化作用，广泛参与机体的生理和病理过程。自由基对健康的作用具有双重性，低浓度自由基为维持健康所必须，过量自由基则对于不饱和脂肪酸、蛋白质分子、核酸分子、细胞外可溶性成分以及膜脂质等具有十分有害的破坏性作用。正常人体内存在清除自由基的系统[6]。但随年龄的增长,人体内SOD的活性逐渐下降,最后无力清除不断蓄积下来的活性氧和自由基,随着自由基的大量堆积,

6、人体的老化速度就不断加快[7]。随着研究的深入,自由基学说的“核心衰老学说”地位已经动摇,因为这个学说有许多牵强之处,也遇到了许多不同的实验结果造成的困惑和反驳[8]。3程序衰老学说该学说认为衰老与生长、发育及成熟类似，都是由遗传决定，按时空顺序表现出来的生命现象。衰老是生命周期中已经安排好的程序[9]，遗传信息按时激活退变过程,退变过程逐渐展开,最终导致衰老和死亡。4端粒学说近期衰老的分子水平研究还表明,端粒与衰老密切相关[10]。人类体细胞端粒最初长度约为17000bp，细胞每分裂一次，端粒缩短50-20

7、0bp，当端粒缩短到2000-4000bp时，体细胞失去分裂能力，开始衰老和死亡。但是许多问题用端粒学说还不能解释。端粒长度由端粒酶控制,那何种因素控制端粒酶呢?生殖细胞内端粒酶活性较高,为什么体细胞中没有较高的端粒酶活性[9]。端粒学说尚需进一步研究。5细胞凋亡学说细胞凋亡是机体为更好地适应环境而主动死亡。细胞凋亡参与多种与衰老相关的病理过程,如骨质疏松、阿尔茨海默病等[11]。细胞凋亡以两种形式对衰老起作用:一是清除已经受损的和功能障碍的细胞(如肝细胞、成纤维细胞),继续保持内环境稳定;一是清除不能再生的

8、细胞(如心肌细胞)。通过以上机制,细胞凋亡的结果使体细胞特别是具有重要功能的细胞数量减少,造成其所组成的重要器官老年性进行性病理过程。6错误成灾学说该学说认为，基因在复制和表达中会出现错误，错误的积累和重复使错误不断扩大，使细胞乃至个体衰老[12]。如DNA转录mRNA的过程发生微小的差异,带有该微小差异的mRNA会翻译出进一步偏离的蛋白质,该蛋白质如果属于DNA聚合酶会合成差异程度更大的DNA,这