医学资料-乳腺癌的辅助内分泌治疗

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1、乳腺癌的辅助内分泌治疗经过100多年的演变，乳腺癌的内分泌治疗己经从早期一个无足轻重的缺乏针对性的治疗，发展成为一•种独立的依赖激素受体状况来指导临床应用的可预见性的治疗。内分泌治疗因其方式多样、不良反应小、疗效显著、疾病缓解时间长、患者耐受性好，被常规用于激素受体阳性乳腺癌患者的辅助治疗，成为乳腺癌综合治疗的重要组成部分。•、内分泌治疗的发展史在所有肿瘤的内分泌治疗中，乳腺癌内分泌治疗的研究开展最早，也最为成功。早在激素受体发现以前，就已经开始了乳腺癌内分泌治疗的临床研究(主要发展过程见表1)。表1乳腺癌内分泌治疗发展过程年份治疗方式」报道作者

2、1896卵巢切除术(Oophorotomy)Beatson1922卵巢放疗去(RTcastration)DeCourmelles1944人工合成己烯雌酚(Estrobcnc)Haddow1951孕激索(Progestogen)Escher1952肾上腺切除术(Adrcnalcctomy)HugginsC1952垂休切除术(Pituitectomy)LuftR1958糖皮质激素(Glucocorticoid)KofmanS1967氨鲁米特(Aminoglutethimide)CashR1971三苯氧胺(Tamoxifen)Cole1982LHRH类

3、似物(LHRHanalog)Klijin1984雄烯二酮(Androstenedione)Coombes1986福美坦(Formcstanc)GossPE1988雷洛昔芬(Raloxifene)Buzdar1993来曲哇(Letrozole)Iveson1995依西美坦(Exemestane)Zilembo1995氟维司群(Faslodex)Howel11995阿那曲哩(Anastrozole)Plourde乳腺癌内分泌治疗发展史上最具有划吋代意义的是ER受体的发现和他莫昔芬药物的出现。1962年Jensen等成功用放射性核索标记雌二醇，并于19

4、68年从乳腺癌细胞中分离出雌激素受体(ER),推动了乳腺癌细胞内ER分了作用机制的研究，为以后ER检测指导内分泌治疗创造了条件，也标志着内分泌分子靶向治疗的开始。1971年第一个非帑体类抗雌激素药物他莫昔芬(Tamoxifen,三苯氧胺)的临床研究，开始了实验室ER分子研究与临床乳腺癌治疗相结合的探索。二、内分泌治疗方式的分类乳腺癌辅助内分泌治疗可以根据其作用机制可分为以下三类：1)选择性雌激素受体调变剂(SERMs,Selectiveestrogenreceptormodulator)；2)芳香化酶抑制剂(AromataseInhibitors

5、,Als)；3)卵巢去势。(-)选择性雌激素受体调变剂随着对三苯氧胺作用机制研究的深入，人们开始意识到，一定的配体可以通过不同途径调节ER的作用。这促进了很多可以特异性和选择性地影响ER功能的改良药物的岂现。我们把这些以三苯氧胺结构为原型开发出来的一类药物称为选择性雌激素受休调变剂(SERMs,selectiveestrogenreceptormodulators)。SERMs的活性范围从几乎完全的雌激素样作用活性到几乎完全的抗雌激索作用活性，开发的药物应用范围从预防和治疗骨质疏松到预防和治疗乳腺癌。SERMs一般可分为三类：(1)雌激索衍生物，

6、如三苯氧胺；(2)其他非笛体复合物，如雷洛昔芬(raloxifene)；(3)笛体类复合物，具有极高的抗雌激素作用，如氟维司群。目丽用于乳腺癌辅助内分泌治疗的SERMs主要为雌激素衍生物三苯氧胺和托瑞米芬（法乐通，toremifene）。由于新研制的氟维司群的特殊作用，也有人把其单独归类称为纯化的抗雌激素药物或雌激素受体下调剂等。1・三苯氧胺三苯氧胺为雌激素的衍生物，其结构与雌激素相似。其体内主要的代谢产物是去甲基三苯氧胺和4疑基三苯氧胺，和17?-雌二醇冇类似的亲和力，能和雌激素竞争结合雌激素受体。三苯氧胺及其代谢产物的半衰期较长，停药后数刀，

7、组织内仍可继续残留。三苯氧胺和其他SERMs一样能与ER结合，主要发挥抗雌激索作用，阻断雌激索相关基因的表达，使癌细胞维持在G1期，从而减慢细胞的分裂和生长。此外，最近研究发现，三苯氧胺还能调节细胞信号诱导肿瘤细胞的凋广，如蛋白激酶C、钙调节蛋白、转化生长因子-?、原癌基因c-myc.胱门蛋口酶、细胞分裂素等。三苯氧胺使用至今已有30多年历史，分别于1973和1977在英国和美国被批准用于晩期乳腺癌的治疗。其主要的辅助内分泌治疗的研究主要包括以下几个临床试验（见表2）。表2三苯氧胺治疗的临床试验试验入组主要条件方案5年以下三苯氧胺辅助治疗主要研究

8、NATO试验淋巴结、激素受体、绝经状况均无限制(1)2年TAM(2)随访Stockholm试验淋巴结阴性、绝经后(1)5年TAM(2)随