HMG-CoA还原酶抑制剂-瑞舒伐他汀的合成研究

《HMG-CoA还原酶抑制剂-瑞舒伐他汀的合成研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、万方数据·54·广州化工2011年39卷第8期HMG—CoA还原酶抑制剂一瑞舒伐他汀的合成研究刘毓宏，戴连华(中山奕安泰医药科技有限公司，广东中山528437)摘要：以4一(4一氟苯基)一6一异丙基一2一(N一甲基一N一甲磺酰基氨基)嘧啶一5一甲醇为起始原料，经缩合、水解去保护、酯化、水解、成钙盐等反应，重新设计并优化了缩合工艺和纯化工艺，制得降血脂药瑞舒伐他汀钙，合成的目标化合物，总收率为34．3％，纯度达到99．5％以上。并通过质谱、核磁共振氢谱和碳谱对目标产物进行r结构表征。本工艺操作简单，成本较低，收率和纯度较高，适合T业化生产。关键词：HMG

2、—CoA还原酶抑制剂；瑞舒伐他汀钙；瑞舒伐他汀；合成HMG—CoAReductaseInhibitors—StudyforSynthesisofRosuvastatinCalcium+LIUYu一7m，29，DAILian—hua(EnantiotechCo．，Ltd．，GuangdongZhongshan528437，China)Abstract：StartingwithN一(5一((diphenylphosphoryl)methyl)一4一(4一fluorophenyl)一6一isopropylpyrimidin一2一yI)一N—methylmet

3、hanesulfonamide(C28H29FN303PS)，rosuvastatincalciumwaspreparedthroughcondensation，hydrolysisanddeprotection，esterification，hydrolysis，salting．Theprocesswasredesignedandtheoptimumtechnologicalconditionswereinvestigated．Thus，thetotalyieldreached34．3％，HPLCpurity99％．Thestructurewasde

4、terminedbyMS，CNMRandHNMR．Theprocessexhibitssimple，cost—efficient，highpurityandyield，easytoscaleup．Keywords：HMG—CoAreductaseinhibitors；rosuvastatincalcium；rosuvastatin；synthesis瑞舒伐他汀钙是日本盐野义制药株式会社在上世纪80年代末研制开发、筛选得到的一个氨基嘧啶衍生物。之后，A争traZeneca公司在除日本等东亚国家之外的世界范围内开发的新一代3一羟基一3一甲基戊二酰辅酶A(H

5、MG—CoA)还原酶抑制剂，于2003年2月首次在加拿大上市，通用名为Rosuvastatincalcium．根据INN谐音，将其命名为瑞舒伐他汀钙，商品名为Crestor。本品具有降低LDC—C、升高HDL—C的作用，优于已上O¨、><，O+OHOMBu'坐警25l水解2成盐市的其他他汀类药物，耐受性与安全性好，被誉为“超级他汀”。近日，AstraZeneca公司的瑞舒伐他汀钙获FDA批准新的适应症，可用于降低患者脑卒中、心房纤颤(房颤)和动脉血管再生的风险。瑞舒伐他汀钙2009年全球的销售达到了62亿美元，较去年有32％的增长，已经成为r国内外争相

6、进行仿制的对象¨’2J。因此，对其生产技术的研究与开发具有重要的经济和社会效益。3RosuvastatincalciumSchemelOX)-I／2Ca”’基金项目：中tll市健康产业专项资金；中山市科技璋!中小企业技术创新基金(基金编号：2007CX002)。作者简介：刘毓宏(1976一)，男，制药I：程师，主要从事药物合成研究与开发。E—mail：liuyuhong_0418@163．eom4C02H万方数据2011年39卷第8期广91N化工·55·瑞舒伐他汀钙的合成已有多篇专利和文献报道【3。6J，但存在合成路线长，使用的部分试剂比较昂贵，有机溶

7、剂的毒性比较大，并且在支链的羰基手性还原过程中，活性对映异构体的纯度低，产率偏低的不足；或者在合成过程中，反应温度极低、反应过程操作非常复杂，产物的产率和纯度也需进一步提高。本文从工业生产角度出发．主环1和侧链2在2，2，6，6一四甲基哌啶、正丁基锂作用下进行缩合，得到中间体3，水解得到中间体4，然后再进行酯化(5)、水解、成盐，实现高纯度瑞舒伐他汀钙的制备(Scheme1)o1实验部分1．1仪器与试剂BRUKERDRX一400型核磁共振仪；SHIMADZUGCMS—QPSOSOA型质谱仪；Agilent—HPl020型f岛效液相色谱仪(HPLC)。主

8、环1和侧链2自行制备旧1；其余为市售试剂，均为工业纯，未经纯化直接使用。1．2合成(1)3的合