可达龙应用指南解读

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1、胺碘酮应用指南解读苏州大学附属一院蒋文平2005-11.简史(1)胺碘酮(amiodaroneAM)于1962年在Belgium(Labqz1nc)合成,它200mg/片内含碘74.4mg(2)60年代它作冠脉扩张剂治疗心绞痛(VasteseagerMetalActaCardiol,Belg.1967:22:483-500)(3)70年代Rosenbaum把它引入抗心律失常治疗(欧美、南非)(4)1985年美国FDA通过用于危及生命的VT/VF，也用于AF2.早期药理学和药代动力学的认识80年代已基本认识了它的电生理作用和药代动力学(1)延长心肌细胞动作电位，包括旁道，具奎尼丁

2、样作用(2)具－受体阻滞作用(3)抑制心肌收缩力低于其他AAD(4)除抑制SAN、AVN活性外，无其他电生理毒性(5)600mg/d，10天后摄取量与排量相等(6)脂肪、肌肉含量10－30倍于血浆量(7)血浓度与抗心律失常活性无相关性3.为何现在要制订应用指南(1)90年代后AM使用全球性增长到1998年占了总的抗心律失常药物处方的24.1％其中欧洲占34.5％北美占32.8％拉丁美洲占73.8％亚洲国家占的比例较小(2)AM使用范围扩大，几乎适用于各种室上速和室速(3)其有效性和安全性有了循证医学证据因此有必要规范它的使用方法、指征(ConnolSTCirculation1

3、999:100:2025-2034)4.药动学特征(1)正确使用AM，必需了解它的药动学(1)脂溶性，口服吸收不完全(35%－65%)(2)被组织广泛摄取，但个体差别甚大(3)消除半衰期静注从血液中消失很快，分布到组织(不是真正的T1/2)口服真正的消除半衰期60天以上药动学特征(2)(4)达到组织稳态浓度，需有较长的负荷期(达数周以上)(5)600mg/d－1200mg/d口服负荷1－2周，不一定能见到预期治疗效果，不代表远期无效(6)负荷量越大，起效越快(7)血浓度测定并不能预示临床治疗效果药动学特征(3)(8)AM活性代谢产物去乙基胺碘酮(DEA)长期应用，DEA血浓度可

4、超过母药(9)血浆浓度(AM)超过2.5mg/L，则毒性危险↑(10)室速、室上速远期治疗的最佳维持量200－400mg/d个别病例100mg/d也能有效(11)AM通过肾脏途径排出很小，肾功能不全者应用安全，AM及EAD不能经透析排出5.AM急性电生理作用(动作电位1)(1)降低Vmax(2)表现浓度、频率、电压依赖(3)对静息膜电位无影响(4)对APD影响，分歧意见较多基本不影响QT间期(5)可抑制慢反应细胞活性AM急性电生理作用(离子通道2)(1)抑制INa0.1－7.3µM，IC503.6µM钠通道从失活状态恢复延迟使用依赖阻滞膜电位降低，INa抑制加强(电压依赖阻滞)

5、(2)抑制ICa-L1－3µM失活态阻滞强于静息态使用依赖3H－Nitrendipine证明AM的IC50～0.25µM(竞争抑制)(3)抑制外向电流①AM10µM抑制Iks②AM也能抑制Ikr(5µM)③对Ito的抑制作用尚不清楚④AM10－20µM抑制Ik1的内向、外向成分分别14％(-120mV)、12％(-50mV)⑤抑制IK.Na0.1-10µM，IC501µM有助于治疗急性心肌缺血、洋地黄过量、快速心律失常⑥抑制IKAChIC50～2µM，有助于中止AFAM的急性电生理作用(特征3)(1)抑制内向INa、ICa-L呈电压、使用依赖抑制心肌细胞兴奋性(自律)和传导性(

6、2)对Iks、Ikr、IKACh、IKNa都有抑制作用抑制Ik1的浓度较大抑制Ito的作用尚不清楚(3)急性AM对APD影响不定的原因AM对内向电流的抑制使APD缩短AM对外向电流抑制使APD延长AM浓度不同、实验动物不同、心肌组织不同、实验条件不同，对内向外向电流有区别6.AM慢性电生理作用(动作电位1)①对房、室、SAN、AVN、浦氏纤维的APD均延长，相应的REP也延长②慢性口服的I类作用有较大的分歧意见以Singh和Gallagher二组学者意见，对Vmax无影响以Mason等学者意见，Vmax表现使用抑制一般认为对Vmax无影响，在高组织浓度时Vmax轻度抑制(↓18

7、%)③APD延长的频率依赖与其他III类药物不同AM表现APD延长，频率依赖呈“钟”形或随频率增加(0.1－3.3HZ)呈线性延长Ikr阻滞剂APD呈反转使用依赖AM慢性电生理作用(离子流2)AM80－100mg/kg/d7天－4周①ICa-L电流密度↓13－62％②Ikr电流密度↓61％③Iks电流密度↓45％④Ito电流密度↓23－44％⑤Ik1电流密度↓44％因此慢性AM作用突出表现APD延长AM慢性电生理作用(特征3)有似心脏甲减样反应APD延长Iks抑制心动过缓－受体密度↓心脏A