中药注射剂安全性检查法应用指导原则

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1、中药注射剂安全性检查法应用指导原则（征求意见稿）木指导原则为确保屮药注射剂临床使用的安全性和制剂质量可控性而定。包括片常毒性检查法，降压物质检查法，过敏反应检查法，溶血与凝聚检查法。中约注射剂可参照本指导原则捉供的检查法进行检查项目的适用性研究。检杳限值中药注射剂可参照本指导原则附件1—4提供的检查法进行检查项目的适用性研究，检查限值可按以下各项口内容要求进行研究。1.异常毒性检查法⑴按单次给药毒性试验法求得屮药注射剂的半数致死量（LD50）和最低致死量（LD5），并了解其毒性反应症状。给药途径为

2、静脉注射或其他注射途径，观察时间为48小时。⑵为区别屮药注射剂的正常毒性，异常毒性检查可采用最低致死量的二分之一作为限值，给药途径以静脉注射为主。⑶⑵如屮药注射剂静脉注射（或缓慢注射）每只小鼠0.8ml仍未见死广或毒性反应，可以该剂量作为异常毒性检查限制。2.降压物质检查法⑴确定供试詁对麻醉猫能否引起猫血压下降以及降压值与剂量间的相关性。⑵一般根据临床用药剂量估算供试品的剂量限值，通常采用人体毎分钟，每公斤体重最大给药量的10倍作为动物给药剂量。⑶如中药注射剂静脉注射2ml/kg剂量未见降压剂量可

3、以作为给药限值。⑷凡冇可能产生类组胺样急性降血压杂质的输液剂和静脉注射剂均应设定降压物质检查。3•过敏反应检查法⑴观测供试品对豚鼠腹腔注射（或皮下注射）和静脉给药急性毒性反应。⑵根据豚鼠毒性反应剂量和临床反应剂量确定豚鼠致皱剂量和攻击剂量，一般致敏试量应为人临床剂量（按公斤体重计）的10倍以上，攻击剂量应在20倍以上,但应不出现急性毒性反应。⑶研究预试验应取至少9只豚鼠，分3组，三次致敏后，在首次致敏日后14日、21日、28日进行攻击以确定攻击最佳反应时间。⑷必要时，预试验采用半成品进行致敏和攻击

4、研究，以确定该注射剂成分和工艺有无致敏的可能性。4.溶血与凝聚检查按溶血和凝聚检查法观察供试品原液和稀释液冇无溶血和凝集反应、如为阳性反应，应测定无反应的最小稀释度，以确定规定稀释限值。以上研究确定限值后，至少应进行三批以上供试品进行检查验证。异常毒性检查法本法系将一定量的供试品溶液注入小鼠体内或口服给药，在规定的时间内观察小鼠出现的毒性反应及死亡情况，以判定供试品是否符合规定的一种方法。供试验用的小鼠应健康合格，体重17〜20g,在试验而及试验的观察期内，均应按正常饲养条件饲养。作过本实验的小鼠

5、不得重复使用。供试品溶液的配制除另有规定外，用0.9%氯化钠注射液按各药品项下规定的浓度制成供试品溶液。检查法除另有规定外，取上述小鼠5只，按各药品项下规定的给药途径，每只小鼠分别给予供试品溶液0.5ml。给药途径分为以下几种。静脉注射将供试品溶液注入小鼠尾静脉，应在4〜5秒匀速注射完毕。，另冇规定缓慢注射的詁种可延长至10〜1530秒。腹腔注射将供试晶溶液注入小鼠腹腔。皮下注射将供试品溶液注入小鼠腹部或背部两侧皮下。口服给药将供试品溶液通过适宜的导管，灌入小鼠胃中。结果判断除另有规定外，全部小鼠

6、在给药后48小时内不得有死亡;如冇死亡时,应另取体重18〜19g的小鼠10只复试，全部小鼠在48小吋内不得有死亡。降压物质检查法本法系比较组胺对照品(S)与供试品(T)引起麻醉猫血压下降的程度，以判定供试品中所含降压物质的限度是否符合规定。组胺对照品溶液的配制精密称取磷酸组胺对照品适量，按组胺计算，加水溶解使成每1ml屮含l.Omg的溶液，分装于适宜的容器内，4〜8°C贮存，如无沉淀析出，可在3个刀内使用。对照品稀释液的配制临用前，精密量取组胺对照品溶液适量，用0.9%氯化钠注射液配成每lml中含

7、组胺0.5ug的稀释液。供试詁溶液的配制按品种项下正文规定的剂量，配成适当浓度的供试詁溶液。试验时，一般要求供试品溶液与对照品稀释液的注入体积应相等。检査法取健康合格、体重2kg以上的猫，雌者无孕，用适宜的麻醉剂（如巴比妥类）麻醉后，固定于保温手术台上，分离气管并插入插管以使呼吸畅通，必要时可行人工呼吸。在一侧颈动脉插入连接测压计的动脉套管，管内充满适宜的抗凝剂溶液,以记录血压，也可用其他适当仪器记录血压。在一侧股静脉内插入静脉插管，供注射药液用。试验中应注意保持动物体温。全部手术完毕后，将测压计

8、调节到与动物血压相当的高度（一般为13.3~16.0kPa）,开启动脉夹，待血压稳定后，方即可进行药液注射。各次注射速度应相同，每次注射后立即注入一定量的氯化钠注射液，相邻两次注射的间隔时间应一致一定（3〜5分钟），每次注射应在前一次反应恢复稳定以后进行。灵敏度测试自静脉依次轮流注入上述对照品稀释液，剂量按动物体重每lkg注射组胺0.05ug、0.1Ug及0.15Ug,每个剂量应各重复2〜3次,如0.1Pg剂量所致的血压下降值均不小于2.67kPa,同时相应各剂量所致反应的平均值冇