注射剂安全性检查法应用指导原则

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1、注射剂安全性检查法应用指导原则（修订稿）本指导原则为注射剂临床使用的安全性和质量可控性而定。注射剂安全性检查法包括细菌内毒素检查法、热原检查法、异常毒性检查法、过敏反应物质检查法、降压物质检查法、溶血与凝聚检查法等。根据注射剂的处方、原（辅）料来源、工艺、用法及用量等设定相应的检查项目，并参照本指导原则进行检查项目的适用性研究。检查项目的制定一、中药注射剂（一）、静脉用注射剂，应设置所有安全性检查项目。由于中药注射剂成分和干扰细菌内毒素检查法的因素复杂多变，一般首选热原检查法。如药品本身的药理作用影响体温或对家兔的急性毒性反应而影响热原检查时，可

2、选择细菌内毒素检查法。（二）、肌内用注射剂，应设异常毒性、过敏反应物质等检查项。原料和工艺易污染热原且用量较大者，须考虑设热原检查项。二、化药（包括抗生素、生化药）注射剂（一）静脉用注射剂1、所有静脉用注射剂，均应设细菌内毒素（或热原）检查项。2、所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时，如组分结构不清晰或有可能污染毒性砸质且又缺乏有效的理化分析方法，应考虑设立异常毒性检查项。3、所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时，如组分结构不清晰且有可能污染异源蛋白或未知过敏反应物质，又缺乏相关的理化分析方法且临床发现过敏反应，应考虑设立过敏反应物质检查项。

3、4、所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时，如组分结构不清晰或有可能污染组胺、类组胺样降血压物质，应考虑设立降压物质检查项。（二）肌内用注射剂1、所有肌内用注射剂，如临床用药剂量较大，生产工艺易污染细菌内毒素，应考虑设细菌内毒素（或热原）检查项。2、所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时，如组分结构不清晰或有可能污染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法，应考虑设立异常毒性检查项。3、所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时,如组分结构不清晰或有可能污染异源蛋白或未知过敏反应物质，又缺乏相关理化分析方法且临床发现过敏反应，应考虑设立过敏反应物质检查项。

4、4、临床用药剂量较大，生产工艺易污染细菌内毒素的肌内注射用注射剂，应考虑设细菌内毒素检查项。（三）所用原料系中药提取的注射剂，一般应按中药注射剂的要求设立相关的安全性检查项目（化学药品中高纯度的中药有效成分除外）。三、特殊注射途径用注射剂如鞘内注射（椎管内注射、脊髓腔内注射）、眼内注射等，其安全性检查生物检定项目除应符合一般静脉用注射剂的要求外，必要时应增加其他特殊安全性检查项目，如刺激性检查等。四、原料和生产工艺特殊的注射剂应符合相应注射剂安全性检查要求，必要时应增加特殊的安全性检查项目，如病毒检查、细胞毒性试验等。五、注射剂用原料和辅料注射用

5、原料应根据相应注射剂的生产工艺及给药途径，设立必要的安全性检查项目。注射用辅料由于使用面广、使用期长、使用量大、来源复杂，与药品的安全性直接相关，其生产应参照GMP要求。在质量控制中，应根据辅料的来源、性质、用途、用法用量，并配合理化分析方法，设立必要的安全性检查项目。六、安全性检查项目应进行方法学及检查限度研究和验证不同厂生产的同品种注射剂应对检查方法和限值分别验证，如注射剂由于处方或工艺变化影响检查方法和检查限值的适用性，应参照本指导原则重新进行方法适用性和检查限值研究和验证。检查限值设定一、异常毒性检查本法系将一定量的供试品溶液注入小鼠体内

6、，在规定时间内观察小鼠出现的死亡情况，以判定供试品是否符合规定。供试品如不合格，则表明药品中污染了超过正常产品毒性的剧毒杂质，临床用药将可能增加急性不良反应。（一）方法照异常毒性检查法（中国药典2005年版二部附录XIC）试验。（二）设定限值前研究参考文献资料数据并经单次静脉注射给药毒性试验确定该注射剂的小鼠急性毒性数据（半数致死量LD50和最小致死量LD1及其可信限）。有条件时，可通过多个实验室或多种动物来源试验求得LD50及LD1数据，注射速度为0.1mL/秒，观察时间为72小时。（三）设定限值异常毒性检查的限值按体重计应低于该注射剂的正常产

7、品的毒性（最小致死量），并高于人临床一次公斤体重最大用量，一般以观察72小时的毒性数据作为确定限值的依据。考虑到实验室间差异、动物反应差异和制剂的差异，建议限值至少应小于LD1可信限下限的1/3（建议采用1/6）或小于LD50可信限下限的1/4（建议采用1/8）。如LD50与临床体重剂量之比小于20，可采用LD1可信限下限的1/3。静脉注射最大剂量0.8ml/20g仍未见毒性反应或死亡，可以此作为检查限值。注射速度可按常规速度（0.1mL／秒），如有特殊要求可在标准中注明。一般情况下，给药途径采用静脉给药，特殊品种可采用其它适宜的方法，但需要说明

8、理由，并在正文中注明。二、降压物质检查本法系通过静脉注射限值剂量供试品，观察对麻醉猫的血压下降的程度，与组胺对照品比较，以判定供试品中所