9301 注射剂安全性检查法应用指导原则]

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1、9301注射剂安全性检查法应用指导原则本指导原则为化药及中药注射剂临床使用的安全性和制剂质量可控性而定。注射剂安全性检查包括异常毒性、细菌内毒素（或热原）、降压物质（包括组胺类物质）、过敏反应、溶血与凝聚等项。根据处方、工艺、用法及用量等设定相应的检查项目并进行适用性研究。其中，细菌内毒素检查与热原检查项目间、降压物质检查与组胺类物质检查项目间，可以根据适用性研究结果相互替代，选择两者之一作为检查项目。一、注射剂安全性检查项目的设定1.静脉用注射剂静脉用注射剂，均应设细菌内毒素（或热原）检查项。其

2、中，化药注射剂一般首选细菌内毒素检查项；中药注射剂一般首选热原检查项，若该药本身的药理作用或对家兔的毒性反应影响热原检测，可选择细菌内毒素检查项。所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物，组分结构不清晰或有可能污染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法的静脉用注射剂，应考虑设立异常毒性检查项。所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物时,组分结构不清晰且有可能污染异源蛋白或未知过敏反应物质的静脉用注射剂，如缺乏相关的理化分析方法且临床发现过敏反应，应考虑设立过敏反应检查项。所用原料系动植物来源或微生物发

3、酵液提取物时，组分结构不清晰或有可能污染组胺、类组胺样降血压物质的静脉用注射剂，特别是中药注射剂，如缺乏相关的理化分析方法且临床发现类过敏反应，应考虑设立降压物质或组胺类物质检查项。检查项目一般首选降压物质检查项,但若降血压药理作用与该药具有的功能主治有关，或对猫的反应干扰血压检测,可选择组胺类物质检查项替代。中药注射剂应考虑设溶血与凝聚检查项。2.肌内注射用注射剂所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物时，组分结构不清晰或有可能污染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法的肌内注射用注射剂，应考虑设立

4、异常毒性检查项。所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物时,组分结构不清晰或有可能污染异源蛋白或未知过敏反应物质的肌内注射用注射剂，如缺乏相关理化分析方法且临床发现过敏反应，应考虑设立过敏反应检查项。临床用药剂量较大，生产工艺易污染细菌内毒素的肌内注射用注射剂，应考虑设细菌内毒素检查项。3.特殊途径的注射剂椎管内、腹腔、眼内等特殊途径的注射剂，其安全性检查项目一般应符合静脉用注射剂的要求，必要时应增加其他安全性检查项目，如刺激性检查、细胞毒性检查。4.注射剂用辅料注射剂用辅料使用面广，用量大，来源

5、复杂，与药品的安全性直接相关。在质量控制中，应根据辅料的来源、性质、用途、用法用量，配合理化分析方法，设立必要的安全性检查项目。5.其他原料和生产工艺特殊的注射剂必要时应增加特殊的安全性检查项目，如病毒检查、细胞毒性检查等。二、安全性检查方法和检查限值确定检查方法和检查限值可按以下各项目内容要求进行研究。研究确定限值后，至少应进行3批以上供试品的检查验证。1.异常毒性检查本法系将一定量的供试品溶液注入小鼠体内，规定时间内观察小鼠出现的死亡情况，以判定供试品是否符合规定。供试品的不合格表明药品中混有

6、超过药物本身毒性的毒性杂质，临床用药将可能增加急性不良反应。检查方法参照异常毒性检查法（通则1141）。设定限值前研究参考文献数据并经单次静脉注射给药确定该注射剂的急性毒性数据（LD50或LD1及其可信限）。有条件时，由多个实验室或多种来源动物试验求得LD50和LD1数据。注射速度0.1ml/s，观察时间为72小时。如使用其他动物、改变给药途径和次数、或延长观察时间和指标，应进行相应动物、给药方法、观察指标、观察时间的急性毒性试验。设定限值异常毒性检查的限值应低于该注射剂本身毒性的最低致死剂量，考

7、虑到实验室间差异、动物反应差异和制剂的差异，建议限值至少应小于LD1可信限下限的1/3(建议采用1/3～1/6)。如难以计算得最低致死量，可采用小于LD50可信限下限的1/4(建议采用1/4～1/8)。如半数致死量与临床体重剂量之比小于20可采用LD50可信限下限的1/4或LD1可信限下限的1/3。如对动物、给药途径和给药次数、观察指标和时间等方法和限值有特殊要求时应在品种项下另作规定。2.细菌内毒素或热原检查本法系利用鲎试剂（或家兔）测定供试品所含的细菌内毒素(或热原)的限量是否符合规定。不合格

8、供试品在临床应用时可能产生热原反应而造成严重的不良后果。检查方法参照细菌内毒素检查法（通则1143）或热原检查法（通则1142）。设定限值前研究细菌内毒素检查应进行干扰试验，求得最大无干扰浓度；热原检查应做适用性研究，求得对家兔无毒性反应、不影响正常体温和无解热作用剂量。设定限值细菌内毒素和热原检查的限值根据临床1小时内最大用药剂量计算，细菌内毒素检查限值按规定要求计算，由于药物和适应症(如抗感染、抗肿瘤、心血管药等急重病症用药、儿童老人用药、复合用药、大输液等)的不同，限值可适当