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《慢性丙型肝炎抗病毒治疗研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。
1、日前临床上经典的抗HCV方案为：①标准二联疗法：PEG-IFN-a+利巴韦林(RBV),用丁•所有基因型患者；②标准三联疗法：PEG-IFN-O+RBV+特拉兀韦(telaprevir,TVR)或博赛匹韦(boceprevir,BOC),仅用于基因1型患者。评价抗HCV治疗效果戢重要的指标是SVR24,即停药后24周血清HCVRNA仍维持检测不到(<50IU/mL),获得SVR24一般被认为治愈。根据20笛年EASL公布的结果，二联疗法48周治疗对基因1型HCV感染者的SVR24为40%〜54%,对基因2、3型为65%~82%；三联疗法将基因1型HCV感染
2、者SVR24提高到67%~75%,但对二联疗法治疗未能清除病毒的无效应答(nullresponder)患者SVR只彳j30%~40%。这两种标准治疗方案受IL28B(rs12979860)多态性影响，C/C型应答率显著高于非C/C型。我国目前仅能应用标准二联疗法,虽然我国患者IL28BC/C型比例高于欧美患者,应答率相对较髙，但仍有约30%的1型HCV感染患者应答不佳或治疗后复发。总Z,现行标准二联和三联疗法对基因1型HCV感染且IL28B非C/C型的患者、无应答患者的疗效欠佳(被称为难治性丙型肝炎)，同时副作川多，H不适丁•晚期肝硬化患者。近年來抗HCV
3、约物研发取得较快发展，以直接抗病毒药物(DAA)的研发最为活跃，在此基础上也产牛了新的治疗策略，在2012年AASLD年会上，报道了相关研究成果。DAA抗HCV的临床研究现状DAA的主要作用靶位是HCV的NS3(蛋白酶抑制剂)、NS5A(NS5A抑制剂)和NS5B(聚合酶抑制剂)，分别抑制病毒人蛋白的生理裂解、病壽复制复介体形成以及病壽复制。U前美国FDA批准的DAA治疗内型肝炎临床I期试验冇14种，包括蛋白酶抑制剂1种、NS5A抑制剂6种和聚合酶抑制剂6种，另有1种病毒进入抑制剂；II期有19种，包括蛋门酶抑制剂8种、聚合酶抑制剂10种，另有1种p7抑制
4、剂;III期有5种，分别是蛋白酶抑制剂BI201335、TMC435(simeprevir)和TVR(111b期试验),NS5A抑制剂BMS-790052(daclatasvir),聚介酶抑制剂GS-7977(sofosbuvir)。先期研发成熟的DAA主要是蛋白酶抑制剂，以片是聚合酶和NS5A抑制剂，在提高疗效和降低副作川方面取得明显进展。各类DAA的特点见表仁各类(型)DAA的耐药谱特点不同，因此联合应用2种或2种以上针对不同靶位的DAA可和互抑制他种药物的耐药病毒株生长，冇效阻止病毒耐药。冃前注册的DAA联合治疗肉型肝炎的III期临床试验有1项、II
5、期有16项。(ChungRT.HepatitisDebrief.AASLD2012)属性蛋白醉抑制剂核昔类聚合K抑制剂非核昔类聚合畴抑1M剂NS5A抑制剂抑制病花效力较鬲，受HCV较高，不受HCV差异较大，受HCV差貝较大，受HCV基因型影响基因型影响基因型形响基因型影响耐药基因屏璋低'1a<1b高»1a=1b很低，13二1b低，1a<1b药物相互作用高低差异较大低~中主要謝副作用反疹、贫血、黄疸线粒体损書差异较大差异较大药代动力特点QO-TIDQDQD-TIDQD提高治疗丙型肝炎疗效和(或)安全性的6种策略(1)对标准疗法进行优化1项对687例患者的多屮
6、心研究表明，减少RBV用量至200〜400mg/d组与标准用M600-1400mg/d(按15mg/kg)组相比，SVR24无显苦差别，但可显苦降低血红蛋白症的发生率。(PoordadF,etal.AASLD2012,Abstract154)(1)换用1种新DAA的三联疗法即在PEG-IFN-a+RBV标准二联疗法的基础上,用1种新的DAA替代现用的TVR或BOCo1项多中心随机对照研究表明，用GS-7977联用PEG-IFN-a+RBV治疗42周和24周的SVR24分别达到了90%和92%,治疗患者以基因1型HCV感染者和IL28B非C/C型为主，疗效较
7、现行标准三联疗法有一定提高，疗程缩短，安全性良好。(HassaneinT,etal.AASLD2012,Abstract230)(2)联用2种DAA的山联疗法即在PEG-IFN-a+RBV标准二联疗法的基础上，加上2种针对不同靶位的DAA,例如加NS5A抑制剂daclatasvir和蛋门酶抑制剂asunaprevir,治疗24周，对标准治疗无效患者的SVR达到90%~95%,不良反应有头痛、腹泻、乏力、烦燥等。(LokAS,etal.AASLD2012,Abstract79)(3)无干扰素的DAA联合疗法将2~3种针对不同靶位的DAA分了联合应用，不用干扰
8、素，甚至不用RBV,是丙型肝炎治疗的发展方向。已有多项临床试验研究
