Wnt-β-catenin信号转导通路与肿瘤关系的研究进展

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1、万方数据肿瘤2009年8月第29卷第8期TumorV01．29，No．8，August，2009·803-DOI：10．3781／j．issn．1000-7431．2009．08．022Wnt／13-catenin信号转导通路与肿瘤关系的研究进展Review·综述杜彦艳，刘鑫，单保恩(河北医科大学第四医院科研中心，石家庄050011)[摘要]Wnt／13-catenin信号转导通路在生物发育、细胞转运及细胞凋亡等生命过程中发挥重要作用，其异常活化与肿瘤的发生、发展有关。本文对Wnt／13一catenin信号转导通路及其新的研究进展、与肿瘤的关系和在抗肿瘤治疗中的应用前景作

2、一综述。[关键词]肿瘤；Wnt信号转导通路；13-eatenin[中图分类号]R730．2【文献标志码]A【文章编号】1000-7431(2009)08-0803-041982年，Nusse等⋯在用小鼠乳头瘤病毒(mousemaln-marytumorvirus，MMTV)诱导小鼠乳腺癌过程中发现了Wnt基因，由于该基因的激活依赖MMTV的插入(insertion)，因此被命名为Int．1。随后的研究证明，Int一1与果蝇属体节极性基因Wingless为同源基因，因此，又将Wingless与Int-i结合，称为Wnt基因。Wnt信号转导通路的很多成分在进化上都非常保守，目

3、前已发现19种人类Wnt基因一1，并证实了Wm信号转导通路的3条主要分支：(1)Wnt／13·eatenin经典信号转导通路。该通路由B-catenin／T细胞因子(T—cellfac-tor，TCF)调节Writ靶基因的表达‘3⋯；(2)planar细胞极性(planarcellpolarity，PCP)通路，该通路主要调控细胞骨架的重排，建立不对称的细胞极性，协调细胞形态的改变和细胞运动"1；(3)Wnt／Ca2+通路，该通路调节细胞黏附和细胞活力【6J。最近，Chen等川发现了第4条分支：蛋白激酶A通路，该通路参与肌形成。Wnt信号转导通路涉及50多种蛋白质成分，介

4、导各种细胞的生物学反应，在胚胎发生和维持人体组织内环境稳定方面具有重要作用悼⋯。本文对Wnt／B—eatenin信号转导通路及其新的研究进展、与肿瘤的关系和在抗肿瘤治疗中的应用前景作一综述。1Wnt／’B-catenin信号转导通路Wnt／13一eatenin信号转导通路(图1)在生物进化中极为保守，从低等生物果蝇至高等哺乳动物，其成员都具有高度的同源性，它调节转录辅助因子B-eatenin的稳定性并依赖p-catenin基因的表达捧引。Wnt／13．catenin信号转导通路异常与人类疾病有关，包括肿瘤、骨质疏松、衰老和退化障碍等。因此。对Wnt／13．catenin信

5、号转导通路的研究不仅有助于理解人类疾病的发生机制，而且可以为疾病的治疗提供一系列新的靶点。目前研究证实。至少有6种Wnt蛋白(wntl、Wnt2、Wnt3、Wnt3a、Wnt8和Wnt8b)可以激活Wnt／[3一eatenin信号转导通路。Wnt／13．catenin信号转导通路的活化由细胞[基金项目]1．国家自然科学摹金资助项目(编号：30772752)2．河北省自然科学基金资助项目(编号：C2008000952)Correspondenceto：SHANBao-en(单保恩)E—mail：baoenshan@yahoo．com．cn质中B—catenin蛋白水平决定。

6、正常情况下，细胞质中p—eatenin由泛素蛋白酶体介导呈降解状态而维持低水平表达，泛素蛋白酶体是由轴蛋白(axin)、大肠腺瘤息肉(adenoma-touspolyplosiseoli，APC)蛋白、糖原合成激酶3B(glycogensynthesiskinase-313，GSK．3B)和酪蛋白激酶1d(caseinkinaselet，CKIet)等组成的多蛋白复合物，包括泛素激活酶(E1)、泛素结合酶(E2)和泛素连接酶(E3)。GSK-3B通过磷酸化Ser33、Se?7和Thr41标记蛋白，CKlot通过磷酸化Ser45标记蛋白，使其被E3亚基B-转导素重复蛋白(B

7、—transdueinrepeatcontainingprotein。B—TrCP)识别，介导p-catenin分子的降解，26S的蛋白酶体也随之被降解¨““j。Wnt蛋白通过与细胞表面受体复合物跨膜蛋白／共同受体低密度脂蛋白受体相关蛋白(frizzled／low—densitylipoproteinreceptor-relatedprotein，Fz／LRP)结合启动细胞内B—eatenin的聚集。但是，目前对于Wnt蛋白结合Fz／LRP受体后引起细胞信号转导的机制还不十分清楚。多数学者认为，2者结合后，受体复合物下游蛋白即