子宫内膜癌及炎性微环境关系探究进展

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1、子宫内膜癌及炎性微环境关系探究进展［摘要］炎症与妇科肿瘤的发生、发展、转移密切相关，炎症通过炎症细胞、炎症因子及固有免疫的某些信号分子等多种途径促进肿瘤的发生发展。而炎性微环境中存在着大量的生长因子、细胞趋化因子和各种蛋白水解酶所产生的免疫反应，这些都有利于肿瘤的增殖、侵袭、黏附、血管生成及对放化疗的抵抗。因此，本文就近年来对子宫内膜癌炎性微环境对子宫内膜癌的发生发展的影响作一综述。［关键词］子宫内膜癌；肿瘤微环境；炎症细胞；促炎因子［中图分类号］R737.33［文献标识码］A［文章编号］1673-7210(2012)05(a)-0008-03子宫内

2、膜癌是常见的妇科肿瘤，其发病率有上升趋势。目前主要的治疗方式是手术，但存在淋巴转移，肌层浸润，分期较晚的患者预后仍然较差。进展期子宫内膜癌机制的变化目前仍不清楚，但是肿瘤及周围环境关系也对其起重要作用。肿瘤微环境是一个复杂的综合系统，组织缺氧与酸中毒、间质成分异常、大量免疫抑制细胞因子产生及免疫炎症反应等构成了其生物学特征。而由炎症细胞和复杂促炎因子组成的炎性微环境更多是由感染、低氧、低pH、高压等特性引发的。这些特性使得子宫内膜癌微环境中存在大量的生长因子、细胞趋化因子和各种蛋白水解酶所产生的免疫炎症反应，这些都十分有利于子宫内膜癌的增殖、侵袭、血

3、管发生、逃脱免疫监视［1］以及对放化疗的抵抗，促进子宫内膜癌的发生发展。1炎症细胞的作用子宫内膜月经周期变化可视为一种慢性周期性炎症过程，炎症反应可致各种免疫细胞募集，如中性粒细胞、肥大细胞、吞噬细胞。早期，炎症细胞具有抑制肿瘤生长作用，肿瘤发展到一定程度后，肿瘤内炎症细胞表型发生改变，获得促癌活性。1.1巨噬细胞研究发现，肿瘤组织内巨噬细胞数量比正常组织明显增多，从而推动肿瘤发展过程中大量巨噬细胞向肿瘤组织迁移［2］o肿瘤相关巨噬细胞(tumorassociatedmacrophages,TAM)对子宫内膜癌发生发展起重要作用，可促进肿瘤细胞增殖分

4、化、基质重塑、血管形成及单核巨噬细胞招募。其数量增加预示肿瘤恶性程度较高，预后差［3］。肿瘤细胞产生的信号，如巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、趋化因子2(CCL2)、血管内皮生长因子(VEGF)和血管生成素-2(Ang-2)会召集TAM从肿瘤脉管系统迁移到肿瘤部位⑷。肿瘤细胞分泌可溶性IL-4、IL-6、IL-10、CSF—1、转化生长因子Bl(TGF—B1)、前列腺素E2(PGE2)等推动巨噬细胞向TAM转化。TAM通过表达组织因子诱导血管生成，产生TGF-B、CCL2和金属基质蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMPs)

5、诱导组织重建；通过产生免疫抑制细胞因子，如IL-10、TGF-B和分泌CCL2召集调节性T细胞发挥免疫抑制［5］。上述过程加速肿瘤发展。同时肿瘤部位浸润的TAM在炎症应答过程产生大量活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS),这些ROS氧化MMPs前肽链中半胱氨酸和修饰MMPs催化域的氨基酸而激活MMPs,在其他MMPs协助下发挥作用，抑制与MMPs内源性拮抗剂结合，促进癌细胞转移［6-8］o1.2树突细胞树突状细胞(DC)对肿瘤发生发展也起重要作用。肿瘤组织内未成熟DC能够诱导T细胞耐受［9］。体内存在可负向调节免疫应答强度、维持

6、免疫耐受的调节性DC(regulatoryDC,DCreg)oDCreg这种特性如被肿瘤细胞利用可逃脱免疫监视。Norian等［10］发现，在肿瘤微环境中存在着MHCII+/CDllb+/CDllchigh肿瘤浸润DC(tumorinfiltratingdendriticcell,TIDC)具有DCreg功能，可抑制CD8+T细胞抗肿瘤效应；肿瘤微环境能促进DC分化为CDllclow、CDllbhigh、CDllalow表型DCreg,该群DCreg表达高水平IL-10、N0、VEGF和I型精氨酸酶，显著抑制CD4+T细胞增殖。TGF-B和PGE2对

7、于DCreg产生至关重要，尤其是PGE2诱导产生的I型精氨酸酶在抑制T细胞免疫应答中起关键作用［11］。肿瘤微环境通过部分炎症细胞因子诱导DCreg产生可能是其逃避免疫清除重要机制。此外，炎症和肿瘤组织过度表达PGE2可以在刺激未成熟髓系DC活化过程中上调CCL2表达，后者介导的DC对Foxp3T+Treg趋化性增高。高浓度炎症因子PGE2通过增加DC对调节性T细胞(regulatoryTcell,Treg)趋化性可能是肿瘤诱导免疫耐受的另一种重要手段［12］。1.3其他炎症细胞其他炎症细胞，如T淋巴细胞、中性粒细胞、肥大细胞等，虽所占比例不同，但都

8、对肿瘤发生进展起重要作用。肿瘤释放的趋化因子刺激淋巴细胞分泌MMPs,向肿瘤组织方向运动的淋巴细胞在迁移过程