核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理共识解读(2013)-北京佑安医院-金瑞.ppt

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1、核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理共识解读（2013）首都医科大学附属北京佑安医院金瑞ApprovedforMSMNon-PromotionalReactiveUseOnlyChinaApprovalCode:NP/ENT/062/01/13DateofExpiry:01/14关于核苷（酸）耐药问题？你的诊疗实践中是否见过NAs耐药病例？你认为哪个NAs类药物容易产生耐药？如何发现NAs类药物耐药？NAs类药物耐药后会发生哪些严重后果？对NAs耐药或者如何管理？慢性乙型肝炎耐药的严重后果耐药

2、可导致疾病进一步进展，增加发生肝功能失代偿和HCC的风险；加大后续治疗的难度，增加长期治疗的医疗成本慢乙肝患者类型耐药后果普通慢乙肝炎症复燃组织学进展和恶化HBeAg血清学转换减少，甚至逆转ALT异常和HBVDNA升高肝硬化患者因治疗失败造成的肝炎严重恶化因为LVD耐药株的持续感染造成肝炎复燃增加失代偿的危险增加肝移植患者移植失败和死亡FungSK,LokAS.ManagementofhepatitisBpatientswithantiviralresistance.AntivirTher.2004Dec

3、;9(6):1013-26.我国抗病毒治疗耐药问题较为严重初治患者中，我国使用低效、高耐药NAs的比例远高于欧美等国家目前临床上仍存在不规范治疗情况初始治疗不合理用药单药随意序贯应答不佳不及时调整方案短期内频繁换药或加药不规范停药30%使用LAM35%使用国产ADV16%使用其他药物IMSdata&marketresearchdata核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理.中国病毒病杂志,2013,3(1):1-11.慢性乙型肝炎耐药及其管理大纲核苷(酸)类药物耐药现状核苷(酸)类药物耐药的相关

4、定义核苷(酸)类药物耐药机制及影响因素耐药突变与S基因突变耐药模式(通路)多药耐药耐药的临床表现耐药的评估耐药的管理耐药的预防核苷(酸)类药物耐药的相关定义原发性不应答：治疗至12周时，HBVDNA，下降<1lgIU/ml部分病毒学应答：在依从性良好的情况下，治疗至24周时，HBVDNA下降1lgIU/ml,但仍能检测到。完全病毒学应答：在抗病毒治疗时，用灵敏的实时PCR检测，HBVDNA检测不到或低于检测下限病毒学突破：在未更改治疗药物的情况下，获得部分或完全病毒学应答的患者，其HBVDNA水平较治疗

5、中最低点上升1lgIU/ml，并在间隔1个月以上的第2次检测证实病毒学反弹：在未更改治疗的情况下，获得部分或完全病毒学应答的患者，其HBVDNA载量超过治疗前水平核苷(酸)类药物耐药的相关定义原发耐药突变:药物作用靶点的基因及其编码的氨基酸发生突变，导致突变的病毒株对治疗药物的敏感性下降继发耐药突变或补偿性耐药突变:在原发耐药突变的基础上，突变株在其他位点发生突变，使突变的病毒复制能力部分恢复并对药物的敏感性进一步降低基因型耐药:在抗病毒治疗过程中，检测到与乙型肝炎病毒(HBV)耐药相关的位点突变表型耐药

6、:在体外细胞复制系统中证实HBV基因组中1个或1个以上位点突变，使病毒对药物的敏感性降低(以EC50表示)交叉耐药:针对1种抗病毒药物出现的耐药突变，导致病毒对另1种或几种抗病毒药物的敏感性也下降，甚至出现耐药多药耐药:至少对2种无交叉耐药谱且是不同类别的NAs耐药核苷(酸)类药物耐药的相关定义生化学应答：在抗病毒治疗时，基线丙氨酸氨基转移酶(ALT)≥2倍正常值上限(ULN)患者，ALT降至正常生化学突破：在未更改治疗的情况下，获得生化学应答患者的血清ALT突然上升5ULN或3倍基线ALT水平，并

7、排除其他原因引起ALT升高的可能核苷（酸）类似物的耐药率治疗慢性乙型肝炎的核苷（酸）类似物（NAs）的耐药率EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.EASLclinicalpracticeguidelines:ManagementofchronichepatitisBvirusinfection.JHepatol.2012Jul;57(1):167-85.doi:10.1016/j.jhep.2012.02.010.Epub2012Mar20核苷和核苷酸类药物治疗

8、慢性乙型肝炎的耐药及其管理.中国病毒病杂志,2013,3(1):1-11治疗药物耐药率1年2年5年拉米夫定(LAM)24%38%70%阿德福韦酯(ADV)0%3％42％HBeAg阳性29％HBeAg阴性14.6％中国HBeAg阳性替比夫定(LdT)4%17%N/A恩替卡韦(ETV)0.2%0.5%1.2％（日本1.7%，香港1.2％3年）替诺福韦酯(TDF)0%0%0%.核苷(酸)类药物耐药机制药物选择性压力促使耐药产生治疗开