《核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理》解读-论文.pdf

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1、北京医学2014年第36卷第6期．指南解读·《核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理》解读谢雯皇甫竞坤核苷(酸)类似物『nucleos(t)ideanalogs，NAs1的出现为抗乙型肝炎病毒(HBV)提供了新的手段。但与未发生耐药的患者比较．患者对NAs耐药不仅可导致疾病进展．增加发生肝功能失代偿和肝细胞癌地(hepatocellularcarcinoma。HCC)的风险．还会加大后L型棱苷类续治疗的难度．s~Dil长期治疗的医疗成本。因此．耐LAM耐药rtA181T，VrtM204V／ILdT耐药rtM2041药的预防和管理是提高疗效、缩短疗程、改善预后和

2、无环磷酸盐类ADv耐药rtA181T／VrtN236T减少医疗成本的重要措施只有充分重视HBV耐药TDF耐药的研究．才能更有效地贯彻长期抗病毒治疗的方针D型环戊烷)类ETV耐药rtM204V／I近年来，亚太、欧洲和美国肝病学会以及中华医学会rtll69rtT184rtS202rtM250肝病学分会先后对慢性乙型肝炎(chronichepatitis图1核苷和核苷酸类药物常见原发性耐药突变位点B，CHB)诊治指南或共识进行了更新．对NAs耐药的预防和管理提出了新的观点和建议[1-31本文否选择出耐药突变，受病毒、宿主和药物等多种因素对2013年发表的《核苷和核苷酸类药物治

3、疗慢性乙的影响¨4_61型肝炎的耐药及其管理》进行相关解读。(1)病毒因素：包括病毒的复制速度、病毒复制一的保真性、基线HBVDNA载量、准种、预存耐药突、HBV耐药变异的发生机制1．耐药机制：病毒耐药是反映病毒为逃逸药物变、耐药突变株的适应性和复制空间等[73。HBV的高压力而发生的一系列适应性突变，最终导致病毒对复制率和较低的复制保真性等特点．决定其易发生药物的敏感性下降[41在CHB患者体内．HBV的复耐药突变基线HBVDNA较低的患者(HBVDNA<制效率很高，每天可产生10～10”个病毒颗粒．HBV9lg拷贝／ml的HBeAg阳性患者和HBVDNA<7lg聚合

4、酶是一种逆转录酶，缺乏校正能力．且错配率较拷贝／ml的HBeAg阴性患者)2年的耐药发生率较高。HBV复制的这一特点也决定其在同一患者体内低[8]。HBV准种的复杂度与耐药病毒株的选择有一的病毒构成并不均一．而是由基因序列存在差异的定的相关性．抗病毒治疗中维持较高HBV准种复杂多种病毒株组成，这些序列不同的病毒群称为准种度的患者易发生耐药l9．101目前抗病毒治疗的NAs作用靶点均为病毒聚合酶(2)宿主因素：包括既往抗病毒治疗史、依从性、基因，已知与耐药相关的突变均位于HBV聚合酶基机体免疫和代谢状况、药物遗传学和宿主体重等l5I因的逆转录酶区(RT区)。可分为原发性耐

5、药突变和其中患者的依从性对耐药的发生尤为重要．应特别继发或代偿性耐药突变[4-5】重视对依从性差并具有耐药高风险患者的治疗和管根据药物分子结构，目前应用的NAs可分为L理。型核苷类『拉米夫定([AM)和替比夫定(LdT)1，D型(3)药物因素：耐药基因屏障越高，所需同时出环戊烷(烯)类『恩替卡韦(E1’V)1，无环磷酸盐类『阿现的突变位点越多．发生耐药的风险也就越德福韦酯(ADV)和替诺福韦酯(TDF)1。这3类5种低。LAM、LdT和ADV为低耐药基因屏障药物．仅需NAs的原发耐药突变位点如图1所示l1】出现1个原发耐药突变位点即可导致药物敏感性下2．影响耐药的因素：

6、在临床应用中，一种药物能降。ETV是目前耐药基因屏障最高的药物之一．需同时出现3个氨基酸位点突变才可导致药物敏感性下作者单位：100015首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心降。TDF与ADV存在一定程度的交叉耐药交叉耐通信作者：谢雯，Email：xiewen6218@163．c0m北京医学2014年第36卷第6期药可降低药物的耐药基因屏障drugresistancemutation)：在原发耐药突变的基础药物抑制病毒复制的能力是防止耐药发生的关上，突变病毒株在其他位点发生突变．使突变的病毒键因素之一。抗病毒效力低的药物，其选择压力低，复制能力部分恢复并对药物的敏感性进

7、一步降低[41耐药发生率相对较低．如ADV但抗病毒效力较强(3)基因型耐药(genotypicresistance)：指HBV的药物，选择压力增强，如其耐药基因屏障低。可较基因(通常位于聚合酶的基因)出现某种特定变异．快选择出耐药突变毒株．如LAM和LdT当药物抗这些变异点已通过体内外实验证实与耐药密切相病毒效力很强．耐药基因屏障高．能完全抑制病毒复关。制．则选择压力较低．因为无病毒复制就不会有基因(4)表型耐药(phenotypicresistance)：在体外细突变。此外，抗病毒效率还与药物剂量有关，如TDF胞复制系统中证实HBV基因