乳腺癌的分子靶向治疗综述.doc

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1、乳腺癌的分子靶向治疗摘要：乳腺癌是危害妇女健康的主要恶性肿瘤z—,近年来乳腺癌的发病率节节攀升，虽然综合治疗提高了乳腺癌的治疗效果，但是仍有一部分患者存在复发或者耐药的问题。乳腺癌分了靶向治疗是目前乳腺癌治疗屮一种新型手术方式，它就是指针对乳腺癌发生、发展有关的癌基因及其相关表达产物进行治疗。分了靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导，而产生抑制或杀死肿瘤细胞。分子靶向治疗具有特异性，能够选择性杀伤肿瘤细胞，减少对正常细胞的损伤。关键词：乳腺癌，分子靶向治疗Keywords:Breastneoplasms；Targettherapy乳腺癌是女

2、性最常见的恶性肿瘤z—,据资料统计，发病率占全身各种恶性肿瘤的7-10%,在妇女仅次于子宫癌。它的发病常与遗传有关，以及40-60岁Z间，绝经期前后的妇女发病率较高。仅约1・2%的乳腺患者是男性。通常发生在乳房腺上皮组织的恶性肿瘤。是一种严重影响妇女身心健康共至危及生命的最常见的恶性肿瘤乙一，乳腺癌男性罕见。乳腺细胞发生突变示便丧失了正常细胞的特性，纟fl织结构紊乱，细胞连接松散，癌细胞很容易脱落游离，随血液或淋巴液等播散全身，形成尽期的远端转移，给乳腺癌的临床治愈增加了很大困难。全身重要脏器的转移如肺转移、脑转移、骨转移等都将肓接威胁人的生命，因

3、此乳腺癌是严重危及人体生命的恶性肿瘤。人们一肓在努力发展新的治疗策略以降低乳腺癌的复发和转移，尽可能延长乳腺癌患考的寿命。尽管近年来，早期诊断、手术后放疗、化疗和内分泌治疗等综合手段的应用,使乳腺癌病死率呈下降趋势，但乳腺癌的复发转移，尤其是远处转移仍然是困扰临床IK生的最大难题。边入21世纪后，随着对肿瘤细胞生长、增殖、凋C的分子机制研究的深入，肿瘤的治疗已进入生物治疗时代，使人类靶向性治疗肿瘤成为可能。乳腺癌分了•靶向治疗就是指针对乳腺癌发生、发展有关的癌基因及其相关表达产物进行治疗。分了靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导，而产生抑制

4、或杀死肿瘤细胞。由于这类药物具有非细胞毒性和靶向性的特点，主要对肿瘤细胞起调节作用和稳定性作用。目前靶向治疗已经成为继手术、化疗和放疗等传统治疗Z外，一种重要治疗手段，并取得了令人鼓舞的治疗效果。相对于手术、放疗、化疗三大传统治疗手段，其具有较好的分子选择性，能高效并选择性的杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤。忖前靶向治疗已经成为继手术、化疗和放疗等传统治疗Z外，一种重要治疗手段，并取得了令人鼓舞的治疗效果。下面就是比较详细的介绍分子靶向治疗如何在临床上治疗乳腺癌：一、以HER-2为靶点的治疗°HER-2为人表皮生长因子受体-2,是乳腺癌预后不良的

5、重要独立因素。研究表明，24%-30%的乳腺癌组织中存在HER-2受体过度表达，其过度表达导致肿瘤细胞异常增殖、侵袭性和转移危险增加。因此IIER-2可以作为分了靶向治疗的重要靶点。曲妥珠单抗（赫赛汀）是一种针对HER-2受体的高度人源化的人鼠嵌合型单克隆抗体,用于HER-2（+）乳腺癌的治疗。

6、【1

7、妥珠单抗的抗肿瘤作用主要为以下2种方式：（1）直接抗肿瘤作用。包括诱导凋亡、阻断配体介导的生物功能、下调受体数量、提高其他药物的细胞毒作用和抑制肿瘤细胞生长和存活重要蛋白的表达、播抗生长因子对肿瘤细胞生长的调控以及加快过度表达IIER-2受体的降解。

8、（2）间接作川。包括补体介导的细胞杀伤（CRC）和抗体依赖的细胞杀伤（ADCC）效应。临床应用发现,仍有部分IIER-2（+）患者治疗抗拒，其原因可能为存在分泌型受体或HER-2下游信号转导通路不依赖于HER-2配体介导的异常活化。此外，胰岛索样生长因了I型受体（IGF-IR）信号转导通路的活化可能导致曲妥珠单抗耐药。卩27的下调也可能通过对细胞周期蛋白依赖蛋白激酶的影响导致曲妥珠单抗治疗抗拒。另一个可能的机制是肿瘤抑制基因PTEN的失活。给予曲妥珠单抗治疗后可使PTEN降解加速,通过反义核廿酸封闭PTEN活性，可以诱导出Illi妥珠单抗耐药。在P

9、TEN缺陷的乳腺癌患者对曲妥珠单抗治疗反应性明显低于PTEN正常患者。二、针对表皮生长因子受体(EGFR)的靶向治疗。EGFR在多种肿瘤中存在不同程度的过表达。人类表皮生长因了受体(EGFR)家族有4个成员：IIERT(EGFR-l)、IIER-2、IIER-3和IIER-4,它们与相应配体结合示，使胞内相应结构域被磷酸化，进而激活胞内MAPK(促分裂原活化蛋白激酶)信号传导通路，促进细胞增殖。EGFR信号传导通路是调控细胞生长和增殖的重要信号通路，在肿瘤细胞的生长、增殖和凋亡等方面具有极其重要的作用。因此，EGFR可以作为抑制刖

10、瘤增殖的靶点，应

11、用于肿瘤的治疗屮。。目前以EGFR为靶点的分了靶向治疗药物主要有两类：一类是小分了酪氮酸激酶抑制剂，这类小分了化合物可进入