胶质瘤的分子靶向治疗综述

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1、胶质瘤的分子靶向治疗综述徐萍1徐进英21昌乐县輒部中心卫牛院(昌乐262400)2昌乐县城南街道卫牛院【摘要】恶性胶质瘤是很常见的中枢神经系统肿瘤，随着对肿瘤分子机制理解的深入，分子靶向疗法渐成热点。这一新疗法能改善肿瘤患者的治疗效果，同时降低药物毒性，属于肿瘤的生物治疗范畴。分子靶向治疗可能成为除手术、放疗和化疗之外脑恶性胶质瘤治疗的重要手段。其原理主要是针对在肿瘤发牛发展过程中一些起关键作用的分子机制进行干预而达到抗肿瘤的目的。它有助于提高患者牛存质量、延长牛存时间，为攻克胶质瘤带来了新的希望。【关键词】分子靶向治疗胶质瘤［中图分类号］R730.5［文献

2、标识码］A［文章编号］1810-5734(2013)07-50-03肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子细胞牛物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点,使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。分子靶向药物以某些肿瘤细胞膜上或细胞内特异性表达的分子为作用靶点，从而能够更加特异性地作用于特定肿瘤细胞,阻断其牛长、转移或诱导其凋亡,抑制或杀死肿瘤细胞，达到控制肿瘤之目的。胶质瘤起于神经胶质细胞，属于脑内肿瘤，发牛率占全部颅内肿瘤40%,包括星形细胞瘤，少突胶质瘤，室管膜瘤和髓母细胞瘤，恶性胶

3、质瘤是很常见的中枢神经系统肿瘤，其预后差，是病死率和致残率都较高的恶性肿瘤。其中，占恶性胶质瘤发病率50%以上的多形性胶质母细胞瘤(GBM)的中位牛存期仅10-12个月,由于其侵袭性生长的特征或位于重要功能区及深部,使肿瘤难以全切，放化疗也不能改变患者的总体预后，因此寻求和探索新的治疗途径十分迫切。近年来，随着对分子畸变理解的深入，针对细胞受体，关键基因和调控分子的分子靶向治疗已成为肿瘤治疗研究中的热点，本文回顾了近几年来分子靶向治疗在脑胶质瘤方面的应用和进展。1分子靶向疗法及脑胶质瘤的分子病理改变分子靶向治疗是以在恶性肿瘤中异常表达的基因及其蛋白产物或某些

4、细胞信号转导途径为靶点的一种新的治疗方法，属于生物治疗范畴。胶质瘤的分子病理改变是对其进行分子靶向治疗的基础和依据，近年的研究表明星形胶质细胞瘤常有抑癌基因TP53的突变和血小板生长因子及其配体的过度表达，染色体10q的杂合现象缺失也在高级别的星形胶质瘤中发现，而且在那些缺失染色体10q的星形细胞瘤中，有近40%能观察到张力蛋白（PTEN）的失活。而犬部分多形性胶质母细胞瘤表现为表皮生长因子受体（EGFR）的放大扩充，依赖细胞周期素激酶P16NK4A的突变与缺失以及直周环状染色体10上磷酸酯酶和张力蛋白及其同系物的改变。在初发性胶质母细胞瘤中血管内皮因子・A

5、过度表达，而在复发性胶质母细胞瘤中则是血小板生长因子・AB过度表达，这可作为二者的鉴别点之一，以上这些胶质瘤分子水平的病理改变为分子靶向疗法应用于它本身提供了理论依据。目前，用于脑胶质瘤分子靶向治疗的药物主要有单克隆抗体和小分子激酶抑制剂等。2小分子激酶抑制剂绝大多数激酶受体介导的细胞内信号转导途径与丝氨酸，苏氨酸，酪氨酸激酶的激活相关联。激酶被激活后催化来自ATP的磷酸基的转移，然后通过第二信使的作用介导信号转导途径的活化。目前在临床试验中研究较多的有表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂和血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂等。2.1EGFR抑制剂：EG

6、FR属于酪氨酸激酶受体的ErbB家族，其中EGFRVDI是EGFR—种特殊的变异体，它缺乏第二至第七个外显子，是胶质母细胞瘤病人预后差的一个独立预测因素，EGFR在胶质母细胞瘤中的表达比正常细胞高约50%,在其它恶性胶质瘤中也有不同程度的过度表达，且EGFR基因增强的胶质母细胞瘤患者预后往往很差，这些都为EGFR分子靶向治疗的应用提供了依据,针对EGFR的靶向治疗主要有吉非替尼和埃罗替尼两种小分子抑制剂，吉非替尼在细胞内膜与底物中的ATP竞争，抑制PTK磷酸化，阻断肿瘤细胞信号转导途径，抑制其增殖，诱导其凋亡，埃罗替尼作用与此类似。2.1VEGF酪氨酸激酶抑

7、制剂：在脑肿瘤尤其是恶性胶质瘤中VEGFR呈过度表达，恶性肿瘤特征之一是瘤体内能形成新的血管，而VEGF能促进内皮细胞增殖，迁移和管腔形成，对瘤体内新血管的形成起关键作用。在恶性胶质瘤细胞中至少有两种结构上有联系的VEGF受体:HPflt-l（VEGF受体1）和flk-l（VEGF受体2）,分别为不同基因编码。胶质瘤细胞分泌VEGF与相邻上皮细胞高水平表达的VEGFR-2相结合，促进瘤体内血管发生，而小分子抑制剂可通过对VEGFR-2的抑制而阻止血管生成和限制瘤周水肿，达到限制恶性胶质瘤生长的目的。SU5416（semaxauib）是VEGF受体2和PDGF

8、受体共同的抑制剂,能抑制胶质瘤移植瘤的生长，显著延长