单抗类药物的临床药代动力学.doc

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1、第三节单抗类药物的临床药代动力学一、抗体类药物的药代动力学特征抗体又称为免疫球蛋白，是由体内免疫系统生成用于识别和对抗细菌、病毒等外源性物质的大分子蛋白质。单克隆抗体是由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体类药物。与普通小分子药物相比，单克隆抗体具有分子量大、水溶性好、稳定性好、在体内持续时间长、高靶向性和低毒性等优点。然而，它也存在一些缺点例如口服吸收利用度低，肌肉注射和皮下注射吸收不完全，可能引起内源性抗体反应从而影响抗体药物治疗的药动学和疗效等。综上所述，单克隆抗体的药代动力学特性与非抗体药物相比，有十分显著的差别。靶向分布是药动学研究的关键，以靶组织浓

2、度高于非靶组织浓度表示靶向性;抗体药物在体内的消除半衰期长。但是生物技术产品的PK和PK/PD分析面临难点和挑战，这与它们与内源性分子和体内物质的相似性、生物大分子的免疫原性等性质有关，特别是抗体药物包含的技术挑战，如生物分析方法学、模型数据分析、暴露量一效应评价，靶向递药释药的挑战更为突出。2.1吸收药物的理化性质决定给药方式，而给药方式与药物的吸收密切相关。单克隆抗体的给药方式均为肠道外给药。目前FDA已批准上市单抗类药物的给药途径分为四类：静脉给药，肌肉注射，皮下注射和玻璃体内注射。其中以静脉给药为主。经肠道的口服给药方式不适用于单克隆抗体，这是因为单抗分子量大，亲水性强，易

3、被胃肠道酶降解，生物利用度低。肌肉注射和皮下注射对于皮下注射和肌肉注射,单抗的达峰时间需要几天,这是因为单抗吸收进入体循环的速度较慢。群体药代动力学分析表明,吸收速率常数通常不到0.5d一,,这表示药物需要花1天以上的时间才能使一半的药量从注射部位吸收进入体循环。局部作用的抗体片段类药物ranibizumab批准用于治疗年龄相关湿性黄斑变性,临床采用玻璃体内注射给药。Catumaxomab单抗治疗恶性腹水,临床采用腹腔注射给药。吸入给药目前正处于研究之中,有望成为抗体药物靶向给药新途径,特别是用于肺癌的治疗。2.2分布单抗类药物在体内的分布主要取决于药物从血液系统向组织扩散的速率，

4、药物在组织间的分布速率，药物与组织结合的速率和程度，组织清除速率。由于分子量巨大,单抗药物从血液向外周组织扩散分布的能力非常有限。药物的外渗作用主要包括血流中的药物对流传送,和内皮细胞的内吞和胞饮。治疗用单抗可与靶抗原高亲和力的结合;因此,抗体和抗原的相互作用将影响药物的分布。尽管抗体按照预定设计可与靶组织高亲和力的结合,表观分布容积应该很大,但是实际上未能观察的到。巨大的分子量和强亲水性妨碍了抗体分子分布到其他组织中,从而分布容积实际上较小,与血浆容积基本相同。分布容积实小的另一个原因是组织分布速度和靶抗原介导的消除速度缓慢。单抗群体药代动力学分析表明药物房室间清除速率较小(Q=

5、2O一40ml小),意味着外周组织的分布速度缓慢。若抗体靶向的抗原位于组织中,单抗从体循环向组织分布的速度慢,分布容积低,将阻碍临床疗效的发挥。现有人提出“结合部位屏障”的假说,认为由于肿瘤组织外围存在高浓度的抗原,阻止了抗体向肿瘤中心分布。因为这些因素的存在,肿瘤组织抗体的分布是非常的不均一的。由于肿瘤渗透量少,且不均一,抗体给药须分次进行,而不是一次性给予;肿瘤减小可以大大改善和改变血流速度,减少细胞间液压力,从而后续标记抗体将到达肿瘤组织内部中。2.3代谢和消除由于分子量巨大,抗体原型不能被排泄到尿液中,而是被代谢成多肤和氨基酸,由机体重新利用合成蛋白质,或者通过尿液排泄到体

6、外。内源性lgG的代谢可以在各类组织和血浆中进行。采用以生理为基础的药代动力学模型,各类器官对内源性IgG消除的贡献测定结果分别为皮肤3%肌肉24%,肝脏16%和肠12%。关于抗体药物的消除途径的文献报道不多,主要包括以下几种途径:肝脏和网状内皮系统(RES)的蛋白质降解,靶抗原介导的清除和非特异性细胞内吞作用。下面我们将分别讨论。REs(免疫系统的吞噬细胞和单核细胞)对抗体的消除有一定的影响,与内源性IgG重要消除机制相似。当抗体的Fc片段与细胞上的FcY受体结合发生内化,大部分抗体将被溶酶体水解。由于治疗用抗体药物只占内源性抗体的一小部分,此消除途径不可能轻易被抗体药物所饱和。

7、这条非特异性消除途径目前还未被人们所熟知,不同抗体可能有所不同。据报道,虽然FcY受体的多态性对消除结果有影响,但是这种作用仅与药理学作用相关,例如对于Rituximab而言,FcY受体的多态性只影响CDC作用,却对抗体的药代动力学没有作用。第二条消除途径是靶细胞介导的抗体清除。抗体Fv域与细胞上靶抗原结合发生内化,再由溶酶体进行胞内降解(靶抗原介导的消除)。这条途径在抗体药物消除方面与RES细胞降解相比重要得多。由于靶抗原浓度一定,这条消除途径具有饱和性,已有文献报