人体药代动力学在药物临床评价中的作用.ppt

《人体药代动力学在药物临床评价中的作用.ppt》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在PPT专区-天天文库。

1、卫生部心血管药物临床研究重点实验室田蕾2015.08.13人体药代动力学在药物临床评价中的作用1提纲药代动力学（PK）基本概念药代动力学参数及意义影响药物体内PK过程的因素1243PK研究在I期临床试验中的应用2第一部分药代动力学(PK)基本概念34Whatthedrugdoestothebody?Whatthebodydoestothedrug?PharmacodynamicsPharmacokineticsAbsorptionDistributionMetabolismExcretion吸收分布代谢排泄同步进行对PK和PD的认识和定义4药物PK和PD研究的意义不同剂

2、型对药物吸收的影响不同人种（或人群）对药物代谢的影响不同人群对药物排泄的影响药物体内浓度与药效、毒副反应的关系指导临床合理用药指导药物开发指导后期临床试验5WhydoIneedtoknowPK&PD?Optimizedrugtherapytoobtainapredictableresponse!DrugofchoiceForhowlongHowmuchHowoftenFromSwitzerlandFirstphysicianusingchemicalstotreatdisease6药物体内过程RenaleliminationBillaryelimination7定义：药

3、物从给药部位进入血液循环的过程。常用吸收速度（Tmax）和吸收程度（Bioavailability）描述。吸收部位：消化道、呼吸道、舌下、直肠、皮肤、眼部影响因素：药物和剂型、胃肠排空、食物、首过效应、疾病状态、药物相互作用、种属差异、年龄、遗传因素等首过效应（FirstPassEffect）：口服给药，药物在到达体循环之前，经肠道、肠壁和肝脏的代谢分解，使进入体内的相对药量降低生物利用度低，个体差异大，疗效不佳改变给药途径（如硝酸甘油，口服改舌下）药物吸收8药物的分布定义：药物由血液运送到机体各组织的过程影响因素：组织血流量：首先分布于血流速率快的组织，然后分布到肌肉

4、、皮肤或脂肪等血流速率慢的组织药物的组织亲和力生理屏障：脂溶性化合物易通过血浆蛋白结合：游离型—有活性、在体内组织自由分布结合型（药物贮库）—维持药物作用时间长短酸性药物—白蛋白碱性药物—α1-糖蛋白9药物的代谢（生物转化）定义：药物经过生物体内酶促反应，发生化学结构变化，成为其代谢产物，也称为生物转化生物学意义代谢物活性/毒性降低：维拉帕米的N-去甲基代谢物的活性仅为母药的20%形成活性代谢物：氯雷他定组胺活性<代谢物去羧乙氧基氯雷他定形成毒性代谢物：前药（Prodrug）代谢激活：依那普利、辛伐他汀、洛伐他汀等对乙酰氨基酚羟化酶N-乙酰苯醌亚胺GSH硫醚氨酸尿排出G

5、SH耗竭细胞大分子共价结合酶系统功能紊乱10内、外源物体内生物转化途径11常见的代谢酶I相代谢酶II相代谢酶细胞色素P450酶葡萄糖醛酸转移酶环氧化物水合酶谷胱甘肽转移酶水解酶硫酸转移酶黄素单加氧酶（FMO）乙酰转移酶（NAT）醇脱氢酶甲基转移酶(MT)醛脱氢酶12药物的排泄定义：药物由体内排出体外的过程途径肾排泄：肾小球的滤过（glomerularfiltration）、肾小管主动分泌（activesecretion）、肾小管重吸收（reabsorption）胆汁排泄：各种外排转运蛋白，P-gp、MRP，BCRP肠肝循环：药物经胆汁排泄至十二指肠后被重新吸收，药-时曲

6、线双峰—药物体内停留时间延长粪排泄：对口服药物而言，主要来源于未吸收部分、由胆汁排入肠以及药物自肠排泄肺排泄：气体或挥发性药物其他途径：乳汁、唾液、泪液、皮肤、毛发互相代偿13第二部分药代动力学参数及意义14主要PK参数—AUC、Cmax、Tmax15主要PK参数—半衰期T1/2半衰期(HalfLife,T1/2)：药物在体内消除半量所需的时间。T1/2=0.693/Kel意义：反映药物自体内的消除（生物转化和排泄）的速度反映消除器官的功能（肝、肾）临床确定给药次数和间隔的依据PK研究取血时间：3-5个T1/2，清洗期：7个半衰期以上T1/2停药后体内残留量150%31

7、2.5%53.125%70.78%16主要PK参数—表观分布容积Vd表观分布容积（ApparentVolumeofDistribution，Vd）：假定药物在体内均匀分布，其浓度与血浆中相同时所占有的体积，反映药物分布的广泛程度和与组织的结合程度，常用L或L/kg表示。其本身不代表真实的容积，因此无直接的生理学意义。Vd的大小取决于其脂溶性、膜通透性、组织分配系数及药物与血浆蛋白等生物物质的结合率等因素。Vd=Dose/（AUC*Kel）17主要PK参数—总清除率CL总清除率(Totalbodyclearance,CL)：单位时间内有多少