辛伐他丁溶解度的理论和实验研究.pptx

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1、文献报告Solubilityofsimvastatin:AtheoreticalandexperimentalstudyJournalofMolecularStructure995(2011)41–501.背景内容1.由于容积与溶质之间的相互作用使溶解度的实验测定和理论分析很困难。2.需要找到一种理论模型从热力学角度分析溶剂与溶质之间的相互作用。3.药物的溶解度是非常重要的物理化学性质，在制药、化工、水生物技术、食品生产领域均有重要应用。4.同时，在合成药物有效成分的过程分析中，溶解度数据也十分重要。但是现阶段溶解度数据很少。1.背

2、景内容5.对于新药和非常规药物，溶解度和溶剂化合物体系需要得到研究界的关注。6.低溶解度化合物在水相和有机相中的溶解度数据在毒理学、动力学、药物动力学方程的预测方面有重要应用。7.由于有限的新药和成技术，结晶和优化药物的挑战越来越重，通过有限的实验数据对溶解度进行预测越来越受到广泛关注。1.背景内容8.本论文中，测定完成了辛伐他汀在各种醇中的溶解度、溶解温度、融化焓、在溶解温度下的微分分子热容量9.溶解度数据用于计算选择性静脉注射取样，预测无限稀释条件下的活度系数。10.通过密度泛函数B3LYP计算出了理论值。几何优化通过气相的B3

3、LYP/6-311++G(d,p)得到。2.细节说明1.辛伐他汀属于他汀类药物，是重要的降低血脂的药物。化学组成为：2.细节说明2.它是（3,5）-羟基-3-甲戊二酰辅酶A还原酶的抑制剂，这种酶在人体胆固醇合成初期的限速步骤催化Hma-CoA转化为中间体。3.导致细胞内的胆固醇含量降低，从而引起胆固醇通过低密度脂蛋白受体更新得到补偿，最终，使血浆中胆固醇含量降低。4.辛伐他汀由洛伐他汀得到。洛伐他汀是一种次级代谢产物。基于土曲霉发酵得到。5.从洛伐他汀分离得到的产品要经由结晶纯化。2.细节说明6.关于伐汀类药物在有机溶剂中的溶解度研

4、究很少。7.其中一种研究是关于运用激光监控观察的方法测定洛伐他汀在丙酮、醋酸乙酯、丁基醋酸盐、乙醇、甲醇，不同温度下的溶解度。8.本论文中，温度对辛伐他汀溶解度的影响采用热力学关联。2.细节说明其中X2，γ2，Tm.△H,△Cp,R,T分别为溶质摩尔分数（组分2），活度系数，组分2的溶解温度，纯组分2的微分分子热容量，气体常数和温度。2.细节说明10.像他汀类药物，在醇类物质中的的溶解度很低，（0.01在室温条件下），所以假设方程1中的是无限稀释条件下的活度系数。11.不同溶剂对溶质溶解度的影响体现在无限稀释条件下的活度系数上，主要

5、由溶剂与溶质分子的相互作用引起。12.理想状态下的活度系数受到温度，溶解焓，比热容的影响。13.为了得到准确的方程1中的平衡溶解度X2随温度的变化，必须得到无限稀释条件下的活度系数随温度的变化。2.细节说明14.通常的假设认为在温度变化范围不大时，活度系数随范德华方程变化。其中，H2，S2，△H,△S分别为部分超额焓，部分超额熵，混合焓和混合熵。15.在系统中，当溶解度随温度的升高而增大，活度系数随温度的升高而降低，因此，活度系数的对数值随温度倒数的关系为一条直线，斜率为混合焓与气体常数的比值。当系统为放热溶解过程，混合熵与气体常数

6、的比值可以通过溶解过程得到。当混合焓和混合熵不已知时，方程3可以通过含有常数A,B的标准方程计算。2.细节说明将（4）和（2）代入（1）得2.细节说明则：其中：2.细节说明15.方程（6）为Apelblat方程，和方程（2）经常用于溶解度的计算。其中常数a，b，c可以通过回归得到。活度系数的值不能通过方程（6）中的常数a，b，c得到。由于微分热容量不能通过实验或者C=Cp/R得到，对于相似溶质（相同的结晶特性），参数c的只忽略溶剂的影响。文献中参数c=Cp/R，对于溶质溶解在不同溶剂中时，变化率为50%，甚至高达300%。这就意味着

7、常数a，b，c的值的确定非常困难，从而，通过实验数据得到好的活度系数非常困难。2.细节说明16.由于很多组分的比热容难以确定，有两种假定用来区分恒压摩尔热熔。（1）恒压摩尔热熔可以忽略，方程（1）变为（2）恒压摩尔热熔可假设受融合物熵值的影响，因此，平衡溶解度为2.细节说明理想组成X2可以简化为方程中的第一项。在方程（19）中，作者将上面的假设用于同系物中，得出假设二更准确。从而得出在预测理想溶解度的过程中，不能忽略热熔的影响。在该论文中，通过DCS系统测定溶解温度，溶解热和恒压比热容，通过数据分析，计算出了辛伐他汀的理想溶解度，同

8、时验证了方程（10）和（11）中假设的正确性。同时，测量了辛伐他汀在不同醇中的溶解度数据，设定了无限稀释条件下活度系数的值，减去理想溶液的活度系数，得到方程（12）2.细节说明实验X2为辛伐他汀在不同溶剂中的平衡溶解度，最终，我们考察