分子病和遗传性酶病.doc

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1、辅导6分子病和遗传性酶病　　分子病和遗传性酶病是由基因的缺陷引起的，由于基因的缺陷造成蛋白质的异常，使得人正常的生理生化功能被扰乱，表现出来的就是分子病和遗传性酶病。　　一、分子病　　分子病是指由基因突变造成蛋白质结构或合成量异常所引起的疾病。重点介绍血红蛋白病，也要了解血友病、假肥大型肌营养不良症和家族性高胆固醇血症。　　（一）血红蛋白病　　血红蛋白病是指珠蛋白分子结构异常或合成量异常引起的疾病。分为两类，一类是珠蛋白结构异常引起异常血红蛋白病，一类是珠蛋白数目异常造成的地中海贫血。　　1．异常血红蛋白病　　异常血红蛋白病是一类由

2、于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构发生异常的血红蛋白分子病。又有两种，一种是镰形细胞贫血症，一种是血红蛋白M病。　　人类正常红细胞为双凹圆形盘。镰形细胞贫血症是由于患者红细胞中的血红蛋白的β珠蛋白链第6位的谷氨酸被缬氨酸替代，，形成HbS（α2β26谷→缬）所致。其相应的密码子变化为GAG→GTG。由于亲水的极性谷氨酸变成了疏水非极性的缬氨酸，使蛋白质分子溶解度下降。在氧分压低的毛细血管，溶解度低的HbS易聚合成凝胶化的棒状结构，使红细胞发生镰变，导致其变形能力降低，当它们通过狭窄的毛细血管时，易挤压破裂，引起溶血性贫血。另外，镰变

3、细胞使血液粘度增加，阻塞微循环，致使组织局部缺血缺氧，甚至坏死，产生剧痛。　　HbS杂合体（HbAHbS）个体既含正常的血红蛋白HbA（α2β2），也含镰形细胞血红蛋白HbS（α2β2S），一般无临床症状，但在严重缺氧时（例如在高海拔地区），红细胞就会部分镰变呈现镰状细胞特征。HbS纯合子（HbSHbS）个体不能合成正常的β链，血红蛋白组成只有α2β2S，表现为镰状细胞贫血症。　　血红蛋白M病是由于珠蛋白链与铁原子连接和作用的有关氨基酸发生替代，形成高铁血红蛋白所致。组织供氧不足致紫绀。　　2．地中海贫血　　地中海贫血（）简称地贫）

4、是由于珠蛋白基因突变或缺失，造成相应的珠蛋白合成障碍，类α链和类β链合成不平衡所引起的溶血性贫血。其中，类α链合成不足引起α地贫，类β链合成不足造成β地贫。　　（1）α地中海贫血　　α地贫是由于α珠蛋白基因异常或缺失，使α珠蛋白链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。如果一条16号染色体上的两个α基因均缺失（--），α链合成完全抑制，称α0地贫，也称α地贫1；如果一条16号染色体上只缺一个α基因（-α），能部分合成α链，称α＋地贫，或α地贫2。　　正常二倍体细胞中有4个α基因，可以有不同程度的缺失，造成不同类型的α地贫。　　缺失一个α基

5、因，导致静止型α地贫，没有明显的临床症状，基因型为（-α/αα）。　　缺失二个α基因，导致轻型α地贫，表现为轻度溶血性贫血，患者可能的基因型为（-α/-α）或（--/αα）。　　缺失三个α基因，导致HbH（β4）病，表现为中度溶血性贫血，患者的基因型可能是（--/-α），也可能是（ααT/--）或（ααCS/--）。　　缺失四个α基因，导致HbBart’s胎儿水肿综合症。患者不能合成α链，胎儿正常表达的γ链自身聚合成γ4（HbBart’s）。这种血红蛋白对氧的亲和力极高，不易放出氧被组织利用，因而组织严重缺氧，导致胎儿水肿致死。　　

6、（2）β地中海贫血　　β地贫是由于β珠蛋白基因异常或缺失，使β珠蛋白合成受到抑制而导致的溶血性贫血。通常用β0地贫表示一条11号染色体上的β基因失活或缺失，不能合成β链；用β＋地贫表示一条11号染色体上的β基因缺陷，但还能部分合成β链。　　不同程度的β基因缺陷，造成β链合成量的差异，导致不同的β地贫。　　重型β地贫，患者体内没有正常的β珠蛋白基因，不能合成β链或合成量很少。结果多出来的α链可沉降在红细胞膜上，增加膜的脆性、降低膜的变形能力，使红细胞容易破裂，引起严重的溶血性贫血。患者可能的基因型是β0/β0、β＋/β＋、β0/β＋或

7、δβ0/δβ0等。　　轻型β地贫，患者通常带有一个正常的β基因βA，所以能合成相当的β链，表现为轻度的溶血性贫血。患者可能的基因型为β＋/βA、β0/βA或δβ0/βA等。　　中间型β地贫，病人的症状介于重型与轻型之间，基因型通常有β＋（高F）/β＋（高F）、β＋/δβ＋等，前者伴有HbF（α2γ2）的明显增高。　　遗传性胎儿血红蛋白持续增多症，患者的β、δ基因缺陷，γ基因高度表达，使成人红细胞内的胎儿血红蛋白HbF（α2γ2）异常持续增多，但无其它明显的临床症状。　　血红蛋白病的分子机理　　异常血红蛋白病的分子机理，基因突变主要发

8、生在珠蛋白基因的编码区，使珠蛋白的氨基酸序列改变，引起功能异常。这些改变包括：属于置换突变的错义突变、无义突变、终止密码突变，还有移码突变、整码突变和融合突变。　　地中海贫血的分子机理，分成突变型和缺失型两大类型。表现为转录调节序列突