年龄依赖性Ⅰ型糖尿病发病机制.ppt

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1、年龄依赖性Ⅰ型糖尿病发病机制AkeLernmark基因自身免疫疾病免疫调节环境摘自JoergErmann&C.GarrisonFathmanNatureImmunology2,759-761(2001)胰岛炎新发的Ⅰ型糖尿病中残存的β细胞功能年龄（岁）在正常范围内的C肽水平诊断时一年两年0-1520%10%<5%15-3460%55%46%Ⅰ型糖尿病基因近90%的20岁以下的Ⅰ型糖尿病患者，具有HLADQ2,DQ8,或两者兼有。DQ2/8杂合子的患病风险随年龄的升高而降低。随年龄的升高，DQ6.2的保护作用减少，在大约3

2、5岁时缺失。Ⅰ型INSVNTR短串联重复序列提高了约2.5%的患病风险。位于5’端非编码区的CTLA-4长AT重复序列增加了约2-3%的患病风险。环境因素同卵双生的双胞胎有20-30%的可能性同时患病。仅10-15%的新病人有父母或兄弟姐妹患病。病毒：腮腺炎、柯萨奇、风疹、ECHO、轮状病毒及其他。食品：含氮氨基酸、乳制品妊娠感染和ABO血型不相容性病毒与Ⅰ型糖尿病柯萨奇病毒人类，小鼠风疹病毒人类，仓鼠腮腺炎病毒人类巨细胞病毒人类轮状病毒人类CBV4T细胞活化（V-β分析）：T1DM=对照(Varela-Calvino等.

3、2001)CBV4T细胞增殖：T1DM>对照(Juhela等.2000)CBV4特异的T细胞表位：T1DM=对照(Martilla等.2001)分子模拟区域无或很少的交叉反应性（多位作者）ABO与高胆红素血症自身抗体对照ABO免疫高胆红素尿IA-2抗体1.4%(4/288)6.6%(10/151)*1.6%(5/311)GAD65抗体1.6%(5/320)2.6%(4/151)1.3%(4/311)ICA0.6%(2/320)4.0%(6/151)**4.2%(13/311)***与对照的差异：*p=0.007；**p=0

4、.015；***p=0.003所有样品均采自骨髓血Ⅰ型糖尿病的自身抗体的诊断敏感性和特异性自身抗原敏感性特异性胰岛素40-70%99%GAD6570-80%99%IA-250-70%99%遗传因素对Ⅰ型糖尿病的发病年龄和胰岛细胞抗体的影响病人组：年龄0-34岁，n=971对照组：按年龄和性别匹配，n=702HLA,INSVNTR,CTLA-4GAD65A,IA-2A,IAA,ICA利用Logistic回归法建立几率的自然对数模型女性男性GADA+比例临床发病年龄（岁）GADA+比例临床发病年龄（岁）女性男性GADA+比例

5、临床发病年龄（岁）女性男性年龄、性别、HLA、GAD65A对Ⅰ型糖尿病患病风险的作用Ⅰ型糖尿病的发病几率携带GAD65抗体的女性是男性患病几率的3倍。与仅携带GAD65抗体而无DQ2的5岁儿童相比：具有1个DQ2，患病几率增加3倍具有2个DQ2，患病几率增加8倍对于携带GAD65抗体的34岁个体，DQ2的数量不影响其发病几率。女性男性IA-2A+比例临床发病年龄（岁）IA-2A+比例临床发病年龄（岁）女性男性IA-2A+比例临床发病年龄（岁）女性男性年龄、性别、HLA、IA-2抗体对Ⅰ型糖尿病患病风险的作用携带IA-2抗

6、体的个体在5岁时患Ⅰ型糖尿病的风险是34岁时的11倍。每增加1个DQ8时患病比率：1个DQ8为原先的1.5倍2个DQ8为原先的3.0倍每增加1个DQ2时患病比率（降低）：1个DQ2为原先的0.272个DQ2为原先的0.6胰岛素自身抗体与HLA-DQ8和INSVNTR的组合相关年龄、性别、HLA、INSVNTR、IAA对Ⅰ型糖尿病患病风险的作用携带IAA的个体在5岁时患Ⅰ型糖尿病的风险是34岁时的10倍。附加每个DQ8的患病比率：1个DQ8为原先的1.4倍2个DQ8为原先的2.1倍附加每个INSVNTRⅠ型等位基因的患病比率

7、：1个Ⅰ型等位基因为原先的1.5倍2个Ⅰ型等位基因为原先的2.2倍总结复杂的环境因素妊娠的作用HLA是主要的遗传作用INSVNTR和其他基因因素也有作用HLA具有年龄依赖性作用GAD65抗体IAA—INSVNTR也有作用IA-2抗体预测疾病的有用信息？胰岛细胞自身抗体的组合预测Ⅰ型糖尿病3个自身抗体2个自身抗体1个自身抗体跟踪的年数糖尿病的发病率儿童和少年的情况华盛顿预测疾病研究：>4500个14岁儿童被观测追踪9年15个儿童糖尿病患者均被预测出无假阴性，无假阳性（Hagopian等DiabetesCare2002）观测新

8、生儿：HLA和抗体DIPP（芬兰），TRIGR（国际）DAISY（丹佛），PANDA（盖恩斯威尔）ABIS（瑞典东南），DiPiS（瑞典南部）墨尔本新生儿研究Ⅰ型糖尿病是T细胞介导的疾病抗原质量较差阻碍了检测与GAD65、前胰岛素和IA-2反应的T细胞的技术发展第二个T细胞IDS工作组（DiamydMe