候选新药药代参数对新药研发的指导意义.ppt

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1、候选新药药代参数对新药研发的指导意义药物代谢研究中心陈笑艳1生物系统如何处置药物分子药效：药物对靶标作用的表现毒性：药物对非靶标作用的表现药代：机体对药物作用的表现吸收Absorption（跨膜：皮肤、胃肠道、肝、肾、其他器官以及神经组织）分布Distribution（转运体，结合，组织滞留）代谢Metabolism（活化、解毒）消除Elimination（重吸收、排泄）药物的化学性质（结构）能影响药动学参数在ADME的每一过程药物的结构可能被修饰2药物发现和开发过程的ADME非临床ADME研究的目的帮助确定候选化合物

2、支持非临床安全性评价预测人体ADME为安全性和临床研究选择（研发）剂型为临床研究合并用药提供排除标准4药物发现阶段的DMPK研究生物分析方法代谢稳定性代谢物鉴定大鼠PKCYP酶抑制犬PK不同剂量大鼠PKCaco-2通透性血浆蛋白结合7-天大鼠毒性不同剂量犬PK代谢种属差异CYP代谢酶确定时间依赖性抑制反应代谢产物6药物临床前开发阶段的DMPK研究药动学：两个种属、三个单剂量灌胃组、一个静脉组、一个多剂量灌胃组组织分布和血浆蛋白结合（放射性同位素标记药物）不同种属体外代谢稳定性（肝微粒体、肝细胞）不同种属体外代谢差异（肝

3、微粒体、肝细胞）体内代谢研究物质平衡（放射性同位素标记药物）代谢酶的诱导和抑制试验发现阶段DMPK性质药物动力学在几种动物体内，具有低血浆清除率（≤30%LBF）优良的口服生物利用度（≥25%）口服系统暴露与剂量正比例相关，且能反映毒性变化代谢性质主要人重组CYP酶抑制：IC50≥10μMCYP诱导：10μM利福平的诱导率<40%通过多个代谢途径清除，降低代谢酶多态性和药物-药物相互作用的风险8药物从给药部位进入体内测定部位的转运过程血管内给药：药物通过动脉或静脉直接进入血液循环系统血管外给药：药物通过间接途径进入

4、血液循环系统给药方式给药方式口服：肠、肝脏首过代谢动脉内注射：无首过代谢静脉注射：避免肝首过代谢；有肺首过代谢肌内注射：避免肝首过代谢；有肺首过代谢腹腔注射：以门静脉为主要吸收途径，通过肝脏向全身组织分布皮下注射：药物发挥作用慢，可发挥长效作用皮内注射：一般作为皮肤诊断与过敏试验鞘内注射：克服血-脑脊液屏障，使药物向脑内分布9药动学曲线Ct药动学是定量评估药物（代谢物）浓度随时间变化的过程测定：程度（多少？）速率（多快？）10药动学参数11药动学参数t1/2=0.693Vd/CL12表观分布容积（Vd）和清除率（

5、CL）是最重要的药动学参数直接与生理过程相关药动学参数Vd和CL表观分布容积Vd：体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数。反映了药物在体内分布的广泛程度。可以设想为体内的药物浓度按血浆浓度分布时，所需要体液的理论容积Vd=A/C(L;L/kg)=D/C0(Vd大，易进入组织中）清除率Cl：单位时间从体内消除的含药血浆体积或单位时间内从体内消除的药物表观分布容积；Cl是表示从血液中清除药物的速率或效率。CL=D/AUC（L/h/kg或ml/min/kg）=Ke*VdCL=CLh+CLr+CL其他13药动学参数AU

6、C血药浓度-时间曲线下面积AUC：度量药物进入人体循环的活性药物总量；梯形法计算AUC0-=AUC0-t+Ct/ke14药动学参数生物利用度F生物利用度F：药物活性成分到达体内循环的程度和速度的量度绝度生物利用度：Fabsolute=ACU0-,po/ACU0-,ivDiv/Dpo相对生物利用度：Frelative=ACU0-,test/ACU0-,refDref/Dtest15药动学参数生物利用度F两个化合物具有相似的口服暴露量，但由于静脉清除率不同导致生物利用有较大差异评价化合物间的吸收情况，

7、按照口服AUC排序化合物A的绝对生物利用度F%=25Mh/75Mh100%=33%化合物B的绝对生物利用度F%=25Mh/30Mh100%=83%16消除速率常数ke=CL/V消除半衰期t1/2=0.693V/CL=0.693/ke药动学参数ke和t1/2ke=-斜率*2.30317半衰期和药效1819半衰期t1/2=2.87ht1/2=22.9hMRT=7.28h半衰期和多次给药一级动力学特征5个半衰期达稳态给药剂量和间隔决定稳态的程度20半衰期和多次给药达到稳态时间只与半衰期有关给药剂量和

8、间隔决定稳态的程度21药动学参数Cmax和tmaxCmaxtmax实测值采样时间要合理22药动学参数23理想的药动学曲线使用方便药效强毒性小无药物相互作用24分布研究血浆蛋白结合全血/血浆分配比血浆/组织分配比回答：药物是否能分布到作用靶点？不同种属游离药物浓度？由于分布到某个组织而引起的安全性问题？分布容积V=A/Cp25分布