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1、中国生化药物杂志年第一卷第期蛋白质的化学修饰与生化药物王树歧金晶马淑哲、延长循环半衰期而进行的蛋白质化学修饰的摘要综述了为解除异体蛋白质的免疫原性进,,展同时展望了蛋白质化学修饰的生化药物开发的进展并强调蛋白质的化学修饰是生化药物研究开发的重要手段之一。关键词生化药物,化学修饰,蛋白质,免疫原性,循环半衰期、,已越来越多地用于,,多肤蛋白质酶作为药物能在温和条件下以较高速率与蛋白质相偶联事先疾病的治疗。蛋白质属天然抗原,异体蛋白注入体内需对修饰剂进行活化。,,引起抗体产生通过抗原抗体反应被清除从而不能氮基修饰、,。￡发挥其功能甚至有
2、的会发生过敏反应有的有治蛋白质分子表面的游离氨基主要为的、,,,疗前景的多肤蛋白质由于在机体内循环半衰期太具有较高的亲核反应活性使之成为蛋白质化短而达不到治疗作用。解决上述问题的一个有效途学修饰中最常用的被修饰基团。、。径是以葡聚糖等最常用的均分子量为目前使用的活为修饰剂对蛋白质多肤进行化学修饰。化剂有①氰尿酞抓亦称三聚氯氰②,,一拨基二咪哇,‘一原理与方法③环己基碳化二亚胺④一,,蛋白质的免疫原性是由其分子上的抗原决定簇经基墟拍酞亚胺万⑤。,,,一一决定的应用线性亲水惰性高分子分子与蛋白质的三抓苯基氛甲酸醋川,,。非必需基团共价结
3、合形成一种屏蔽使它作为异源一等以上几种活化剂活化修饰物质不被识别,不产生相应抗体,从而抑制相应的免蛋白质各有优缺点,最常用的是氰尿酞氯法,其特点疫反应,这就是解除异体蛋白免疫原性的基本原是试剂易得、活化简单、反应时间短、方便经济,但对理。,因,。由于通过化学修饰解除其免疫原性而不会有些酶如影响其活性回收这种活化中间物有通过免疫反应而被清除也由于大分子在蛋白质表两种形式,一种是一分子氰尿酞氯与一分子偶面的遮蔽作用,使,,得蛋白质不易被蛋白酶降解还由联被称为另一种是一分子氰尿酞氯与两分于蛋白质被修饰,,,,以后其分子量大大提高不易被肾子
4、偶联被称为往往用修饰蛋白质。,,小球过滤上述几个因素作用的结果使修饰蛋白质的效果要更好可以在较低的修饰程度下获得解除在循。,,环中半衰期明鲜延长免疫原性产物其生物活性保留比用修饰的要作为修饰剂应用最广泛的是,每个分子中明显提高。有一个经基其次是多糖类,如葡聚糖、右旋糖醉、聚多糖类修饰剂经高碘酸钠或澳化氰活化后,可蔗糖、淀粉等同源蛋白质及人工合成的多肤类,如与蛋白质共价连接。由于形成的键为双键不太稳定、聚丙氨酸等长链脂肪酸类以及聚烯属。同源白蛋白有时需用还原剂还原成单键烃基氧化物等。蛋白质分子上用于偶联基团主要有同源蛋白质或人工多肤类
5、可经戊二醛或拨二亚、。,。幻再与氨基琉基与梭基胺活化蛋白质偶联具有经基的修饰剂,由于羚基反应活性低,为了水溶性聚烯属烃基氧化物为修饰剂时,需先用,再经戊适当方法使其末端变成梭基二醛或碳二亚胺活化与蛋白质偶联。作者单位长春,吉林大学醉工程实验室王筑基修饰树歧沈阳第七人民医院金晶长春大学马淑哲,一一游离氨基在蛋白质分子中含量较高多为随机收稿日期修饰,具体被修饰的位点很难定位。琉基则不同,由©1994-2010ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreserved.h
6、ttp://www.cnki.net第期,王树歧等蛋白质的化学修饰与生化药物,。,于它在蛋白质分子中含量不高因此也容易做到定不同程度的提高经化后巧从延、,。,,量巧定点修饰还可利用蛋白质工程手段在蛋白质长到天冬酞胺酶被修饰后从,,,一分子中定点引入琉基然后再进行修饰其优点是可延长,至通过琉基化的突变体在循。。。〕使修饰蛋白的生物活性完全被保留环系统清除速率下降了倍对蛋白质疏基修饰,最常用的方法是马来德定性酥亚氨法用水溶性大分子对蛋白质共价修饰后,蛋白质马来酸醉卜氮基、、己酸的热稳定性抗酸碱能力抗变性剂能力及抗蛋白酶·,”一’幻。水解
7、能力都有明显提高怀一活性翻有些蛋白质经水溶性大分子修饰后,其生物活一经一一硝基一一笨磺酸钠性有不同程度的提高,如用右旋糖酥修饰核糖核酸一一】人酶,其酶活性提高倍,右旋糖醉修饰糜蛋白酶,其一一一,酶活性提高倍。另一些蛋白质经修饰后对活性一一、导影响,不大如修饰过氧化氢酶修饰服欺基的修饰酶等,其酶活性均损失不大。但有的经修饰后,活,首先把分子中的经基转化为氨基再在毅,如修饰一天冬酞胺酶,其酶性损失较大活性,二亚胺存在下与蛋白质的淡基缩合得到修饰。,仅保持组我们采用底物保护办法酶活力。。一的蛋白质可保持以上’〕如果改用经基唬拍酞亚胺活,在
8、对蛋白质进行修饰时关键是修饰剂的选择性醋法,用修饰天冬酞胺酶,其酶活性可保留。及修饰路线的确定修饰剂的选择要考虑其结构与,,〕。,,性质还要考虑其分子量大小对于来讲一般不少修饰蛋白质的药效明显提高。右旋糖醉修。选择均分子量为或大于的为
