抗肿瘤靶向药物概述.pdf

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1、医药综述MEDICALANDPHARMACEUTICALSUMMARIES抗肿瘤靶向药物概述中图分类号：R979．1文献标识码：A文章编号：1006—1533(2009)12—0545—061靶向药物胞上，所以靶向该靶的也会影响免疫功能。利用此发现，抗数十年来，肿瘤药物治疗的主要形式一直是静脉内输CD20单克隆抗体利妥昔单抗(rituximab／Rituxan)除原获注细胞毒化疗药物。后者靶向迅速分裂的细胞，包括肿瘤准用于非何杰金氏淋巴瘤治疗外，后又被批准治疗类风湿细胞和某些正常组织，故许多患者会同时出现脱发、胃肠道性关节炎等自身免疫性疾病。症状和骨髓抑制等典型毒性。不过，抗肿瘤疗法在

2、过去10在实体瘤如乳腺癌、非小细胞肺癌和结肠直肠癌等治年间已发生了极大变化。尽管传统细胞毒化疗药物仍是绝疗中最常靶向的蛋白靶的是表皮生长因子受体(EGFR，亦大多数肿瘤治疗的基本选择，但抗肿瘤靶向药物现亦作为称HER1)、血管内皮生长因子(VEGF)和表皮生长因子受一种关键组分出现在许多类型肿瘤如乳腺癌、结肠直肠癌、体一2(HER2／neu，即EGFR一2)。这些靶的可以多种方非小细胞肺癌和胰腺癌以及淋巴瘤、白血病和多发性骨髓式，包括通过结合和中和其配基(如能结合至细胞上特定瘤等的治疗方案中。抗肿瘤靶向药物发展甚快，其中美国受体位置的分子)、占据受体结合位置(进而阻止配基结FDA自20

3、00年至2009年3月已共批准了l9个此类新型合)、阻滞在肿瘤细胞内的受体信号传导或干扰下游胞内药物，而同期在美获准上市的新的传统化疗药物数仅为8分子等予以抑制。单克隆抗体一般呈水溶性且分子较大个。(典型分子量高达l5万Da)，故都靶向上述分子途径的配抗肿瘤靶向药物可简单分为单克隆抗体和小分子抑制基或受体结合域等胞外组分。但小分子抑制剂(典型分子剂两大类别。由于与传统细胞毒化疗药物在作用机制和毒量仅500Da)因能进入细胞，所以具有阻滞受体信号传导性上的显著差异，抗肿瘤靶向药物的临床应用正使肿瘤治疗和干扰下游胞内级联的作用。学发生多方面的变化。第一，靶向药物扩展了个体化“定制”EGFR

4、存在于多种类型肿瘤细胞表面，过度表达会促肿瘤疗法的概念。抗肿瘤靶向药物通常仅对表达特定蛋白使肿瘤细胞增殖、侵袭和移行。EGFR也存在于皮肤和黏或称分子靶的的那些肿瘤人群才可能有效，而致产生这一差膜等正常上皮组织中，故EGFR抑制剂均可导致产生明显异的原因包括患者所属人种、性别和肿瘤组织学等因素。第的皮肤病学症状和胃肠道毒性。值得注意的是，许多用药二，靶向药物需使用新的方法或途径方能确定最优治疗剂者的皮疹发展似正表明已获治疗响应。当然，若患者皮肤量、患者依从性和治疗效果。第三，靶向药物一般都非常昂毒性过重亦可能需要中止用药，并以局部或全身用抗生素、贵，这也将成为卫生经济学必须面对的一个重

5、要现实问题。局部用类维生素A类物质或局部用甾体药物进行治疗。本文就抗肿瘤靶向药物的生物学基础、实际应用及其对肿瘤EGFR抑制剂治疗还会导致多达50％的患者发生腹泻。虽治疗的重大影响和市场趋势等作一简要概说。然这种腹泻在大多情况下具自限性且用洛哌丁胺(1op—eramide)等对症治疗有效，但临床中也偶见严重病例因发2生物学基础生显著的容量丧失而需给予胃肠外补液。传统细胞毒化疗药物主要通过抑制细胞分裂产生抗肿靶向VEGF能经阻滞血管形成这一肿瘤发展和转移的瘤作用。但正因如此，所以除肿瘤细胞外，其它快速分裂的关键过程而限制肿瘤生长。如果没有新血管形成，肿瘤就细胞，特别是毛发、胃肠道上皮和骨

6、髓等亦易受到此类药物不能生长至超出其已存在的脉管系统2～3mm外大小。的影响。相比之下，抗肿瘤靶向药物经由干扰肿瘤发展及靶向VEGF也可能使肿瘤内的脉管系统正常化，由此在客其生长所必需的特定蛋白而阻滞肿瘤细胞增殖。虽然这些观上改善其它细胞毒化疗药物的释药结果。但因VEGF阻蛋白中的某一些也可能存在于正常组织，但在肿瘤中却多滞剂对正常血管亦有作用，所以此类药物存在如出血、血栓呈已变异或过度表达状态。例如，基于淋巴瘤和白血病细形成、高血压和因肾小球毛细血管改变所致的蛋白尿等毒胞上存在着细胞表面标志物分化群20(CD20)、CD33和性。例如，抗VEGF单克隆抗体倍伐珠单抗(bevacizu

7、mab／CD52，科学家们开发出了最早的抗肿瘤靶向药物——抗分Avastin)仅获准治疗组织学类型为腺癌而非鳞癌型的非小化群抗体类药物。不过，因CD20亦存在于正常淋巴样细细胞肺癌，其原因就在于临床研究发现鳞癌人群接受该药545上海医药2009年第30卷第12期治疗有很高的危及生命的咯血率。同样，结肠直肠癌患者被批准治疗结肠直肠癌，但该药的疗效却经研究显示与肿在术后长达8wk内亦不应使用倍伐珠单抗治疗，否则会使瘤中的EGFR表达程度无关。术后出