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1、1、肿瘤基因组发生了哪些改变？2、肿瘤基因组的改变对肿瘤的发生发展有什么样的推动作用？1、食管鳞癌基因组存在哪些改变？2、食管鳞癌基因组的改变对其发生发展具有什么样的促进作用？3、食管鳞癌基因组改变是否具有发展成为分子标志的潜力？食管鳞癌存在大量的基因组改变Shietal.ClinicalCancerResearch.2013食管不典型增生中存在众多的基因组改变Shietal.ClinicalCancerResearch.201311q13是早期病变与食管鳞癌共有的基因组改变Shietal.Clinical&Tra
2、nslationalOncology.2013Shietal.ClinicalCancerResearch.2013ANO1可能是早期病变与食管鳞癌中11q13.3扩增的靶基因与预后相关的基因组改变Shietal.Genes&ChromosomesCancers.2011与预后相关的基因组改变Shietal.Genes&ChromosomesCancers.2011直肠癌的基因组改变Shietal.GMCMedicalGenomics.2012LiangandShietal.OncologyReports.2013
3、ZhouandShietal.Cancerbiomarkers.2013细胞毒分子靶向肿瘤药物20112011GleevecIressaAvastin细胞信号转导肿瘤新生血管生成胞外基质细胞周期分子靶向抗肿瘤药物主要分类细胞凋亡DNA损伤修复系统泛素化-蛋白酶体系统表观遗传修饰系统肿瘤代谢肿瘤疫苗蛋白酪氨酸激酶抑制剂丝/苏氨酸蛋白激酶抑制剂PI3K-AKT-mTOR信号通路MAPK信号通路癌基因依赖型肿瘤罕见肿瘤治疗广谱型与特异型耐药性分子靶向抗肿瘤药物十年启示联合用药策略细胞毒类药物毒副作用个性化治疗癌基因依赖型
4、肿瘤(OncogeneAddiction)分子靶向药物十年启示——一种肿瘤、一个基因、一个药物乳腺癌——HER2慢性粒细胞性白血病——BCR-ABL恶性黑色素瘤——B-RAF癌基因依赖型肿瘤癌基因依赖(OncogeneAddiction)：肿瘤的发生和发展依赖于某一特定癌基因的现象——Weinstein于2002年提出癌基因依赖型肿瘤：OncogeneCancerMYCLymphoma,LeukemiaRASPancreatic,thyroid,colon,NSCLCHER2Breast,ovarian,NSCLS
5、B-RAFMelanoma,thyroid,colorectalEGFRNSCLC,glioblastoma,colon,pancreasABLCMLPDGFRGlioma,GISTKITGISTPGFR3MyelomaALKALCLAURORAkinaseColon,breastRETThyroidOsteogenicsarcomaOsteocytes-Myc-Myc乳腺癌与HER2受体酪氨酸激酶家族最重要的成员之一调控肿瘤细胞的增殖、存活、粘附、迁移及分化在20-30%的早期乳腺癌患者中高表达靶向HER2的单克
6、隆抗体——Herceptin靶向HER2的单克隆抗体——首个用于临床的分子靶向药物首次于1998年被FDA批准用于HER2阳性的转移性乳腺癌的治疗单药或与细胞毒类药物Taxol联合用于转移性乳腺癌的一线治疗慢性粒细胞性白血病(CML)与BCR-ABL第9号染色体上的Abl原癌基因与第22号染色体上的Bcr基因相互易位形成融合基因，引起蛋白激酶持续性激活90%以上慢性粒细胞性白血病患者骨髓细胞中存在特征性的费城染色体靶向BCR-ABL的小分子抑制剂——Gleevec口服用药专一性强毒副作用小对正常细胞影响很小2001
7、年5月FDA批准Gleevec上市，用于治疗慢性粒细胞白血病丝-苏氨酸激酶,是RAS通路下游MEK的主要激活因子60％的恶性黑色素瘤中存在B-RAF突变90%B-RAF突变为持续活化的V600E突变恶性黑色素瘤与B-RAFNatureReviewsMolecularCellBiology,2004缬氨酸谷氨酸Flahertyetal.NEngJMed,2010Plexxikon公司研发的靶向B-RAFV600E突变体的抑制剂口服有效，目前处于临床III期研究对80%B-RAFV600E突变的恶性黑色素瘤患者有效B-
8、RAF抑制剂PLX4032治疗恶性黑色素瘤PLX4032Johannessenetal,Nature,2010Nazarianetal,Nature,2010SolitandSawyers,Nature,2010潜在问题——耐药性产生40%患者使用8-12个月后产生显著耐药耐药机制一：通过COT激活MEK耐药机制二：通过RTKs例如PDGFRβ代偿MEK下游
