恶性脑胶质瘤分子靶向治疗研究进展.doc

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1、恶性脑胶质瘤分子靶向治疗研究进展【摘要】目前研究表明，胶质瘤的恶性进展涉及调节细胞增殖的信号通道的分子或基因异常，癌基因的过度表达或肿瘤抑制基因的突变。近年来的研究热点是针对肿瘤细胞内传导通路(包括肿瘤生长、侵袭和转移等)上的特异或相对特异分子的靶向治疗，有望成为传统细胞毒化疗以外的肿瘤化疗的突破口。全文总结了近年来在脑肿瘤研究和临床试验中应用小分子物质和单克隆抗体的文献。【关键词】脑胶质瘤分子靶向治疗恶性脑胶质瘤是最常见的颅内肿瘤，治疗困难、预后差。传统的治疗方法为手术后辅以放疗和化疗等综合治疗。现已明确化疗能延长一些胶质

2、瘤患者的生存期，但效果仍不理想。传统的药物攻击的靶点多集中于增殖活跃的细胞，或导致异常增殖的物质如DNA、蛋白质和基因等，缺乏肿瘤细胞特异性，对正常组织和器官造成毒副反应。近年来，随着分子生物学技术的发展和从细胞受体和增殖调控的分子水平对脑胶质瘤发病机制的进一步认识，开始了针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗，称之为“靶向治疗”[l]o该领域包括具有靶向性的表皮生长因子受体(EGFR)阻断剂，针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体，针对某些癌基因和癌细胞遗传学标志的药物，抗肿瘤血管生成的药物，抗肿瘤疫苗，基因治疗等，与传

3、统细胞毒化疗不同，具有非细胞毒性和靶向性，具有调节作用和细胞稳定性作用，毒性作用范围和临床表现与细胞毒性药物有很大区别。目前已经开发了新的治疗药物（见表1）,有望在胶质瘤治疗方面取得突破。本文回顾了近几年在脑肿瘤分子靶向治疗方面的进展。1针对分子靶点的单克隆抗体单克隆抗体疗法的效果有赖于以下因素:构建无免疫源性单抗（如不产生人抗抗体）；肿瘤抗原完整性；肿瘤的组织动力学以及给药途径等因素。由于血脑屏障的存在，大分子量抗体通常不易进入脑内，虽然釆用局部注射方法有一定效果，但仍有限。冃前已开发了儿种针对一些胶质瘤抗原的特异性抗体，

4、如针对VEGFRVIII的抗体，临床前研究表明能促进受体内化，下调其下游的信号传导，有些抗体还具有抑制DNA合成和诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性。较有前景的一种单抗命名为Cetuximab,是免疫球蛋口IgGl的人源化嵌合单抗，可以阻断EGF和TGFa与EGFR的结合。这一竞争性结合的后果是抑制了相关配体结合后的酪氨酸激酶活性和肿瘤生长。另外体外实验还发现Cetuximab具有诱导凋匸和抑制肿瘤血管生成的作用。耳前还没有Cetuximab用丁胶质瘤的临床试验的报道。在一项临床I/II期试验中，EMD55900是一种针对EG

5、F受体的鼠源性单克隆抗体，治疗了16例复发高度恶性胶质瘤患者，未发现肿瘤缩小，3个月内肿瘤均有进展。Tenascin是一种细胞外基质糖蛋白，在胶质瘤中表达，而正常脑组织无表达，1311标记的抗?^

6、5Tenascin的单克隆抗体81C6已经用于治疗恶性胶质瘤病人。Reardon等［2］报道了33例胶质瘤术后瘤腔内直接注射1311标记的81C6的临床II期试验方案，术后常规外照射放疗和化疗。全部病人和胶质母细胞瘤病人的中位生存期分别是86.7周和79.4周，认为经1311标记的81C6治疗的病人，其屮位生存期超过常规化疗和放疗

7、组病人。针对EGFR和EGFRVVm的单克隆抗体携带125T治疗GBM已进入临床III期试验［3,4］,可能有利于射线直接杀伤肿瘤细胞，但仍有正常脑组织致放射损伤之虞。由于恶性胶质瘤细胞较正常脑组织高表达白细胞介素?郵13受体（儿?郵13R）,冃前己开发出一种由IL?郵13和外毒素组成的重组融合蛋白，IL?郵13?郵PE38QQR已进入脑肿瘤临床试验。IL?劉13?劉PE38QQR同IL?郵13R结合后迅速内化，具有强大的选择性和细胞毒性。儿?郵13?郵PE的细胞毒性在体外可以损伤GBM细胞，而对正常细胞相对无毒性。目前正在

8、进行成人复发恶性胶质瘤的I期临床试验［5］,已观察到这些病人的生存时间延长。2EGFR酪氨酸激酶抑制剂STT571(imatinib,mesylate,G1eevec)具有抑制血小板源性生长因子受体（PDGFR）,C?^kit和abl受体酪氨酸激酶的功能：6］OSTI571在体外抑制U343和U87GBM（具有PDGF/PDGFR自分泌环）细胞系的生长。当U343和U87GBM植入裸鼠脑组织时，STI571能有效抑制肿瘤生长［7］。该药可引起血小板减少症，屮性粒细胞减少症、恶心、肌肉疼痛、水肿、腹泻、无力、皮疹、关节疼痛等反

9、应。北美脑肿瘤联合会（NABTC）正在进行用STI571治疗复发恶性胶质瘤病人的临床I期、I【期试验，研究目的是确定最大耐受剂量（MTD）和安全的用药范圉。欧洲癌症研究和治疗组织的脑肿瘤小组也止进行对放疗或化疗后复发的低度或高度恶性胶质瘤病人投予STI571的研究（EORTC?劉16011