[精品]非核苷类似药物在慢性乙肝治疗中的应用.doc

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1、非核昔类似药物在慢性乙肝治疗中的应用非核营类似药物在慢性乙肝治疗中的应用文章编号:1009-5519(2008)05-0717-02中图分类号:R5文献标识码：A慢性乙型肝炎是一种常见的、世界性的传染病，全球约有4亿慢性乙型肝炎患者，是导致肝硬化、肝癌、肝衰的主耍原因，严重威胁和危害人类健康。在我国约有1・3亿乙型肝炎病毒(HBV)携带者，是HBV感染的高发区。对慢性乙型肝炎的治疗临床上尚无十分有效的方法，目前核营类似药物如拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦以及免疫调节剂等已成为乙型肝炎治疗的主流，但免疫调节剂的安全

2、性问题和核昔类似药物耐药性病毒株的出现以及停药反弹等因素使其应用受到了局限。因此，慢性乙型肝炎防治药物的开发就成为当前亟待解决的热点问题。本文对近年来非核昔类似药物的研究应用作一简单综述。1治疗性疫苗治疗慢性乙型肝炎的抗病毒药物虽然在一定程度上可以抑制HBV的复制，但是由于免疫耐受而不能清除HBV,因此对治疗HBV携带者的疗效不佳，使HBV携带者呈持续感染状态。治疗性疫苗可以干扰HBV感染者的免疫反应紊乱状态，HBV及其抗体不产生免疫应答一免疫耐受状态。周吉定等［1］应用治疗性乙肝疫苗I、1【、川型治疗60例慢

3、性乙型肝炎患者，使其HBVe抗原(HBeAg)、HBV-DNA总转阴率分别是23.33%、16.67%,核心抗体(抗-HBe)总转阴率为16.67%；肝组织炎症有不同程度减轻，对慢性乙型肝炎呈显出一定疗效(PV0.05)o目前治疗性乙肝疫苗主要有蛋白疫苗、DNA疫苗、树突状细胞疫苗及新型佐剂疫苗等，治疗性乙肝疫苗与抗HBV药物联合应用，将有可能将成为慢性乙型肝炎治疗的新方法。2聚乙二醇化干扰素(peg-IFN)标准IFN是最先获得美国FDA批准用于治疗慢性HBV感染的同类药物，具有疗程固定、不易产生耐药性等优点

4、。而peg-IFN是在IFN分子上加一个聚乙二醇分子，使其在体内的作用吋间得以延长。有报道，将194例从未用常规IFN治疗过的慢性乙型肝炎患者随机分为4组,1〜3组分别接受peg-IFN-2a(40kDa)90、180和270ug,每周1次；第四组接受常规IFN-2a4.5MU,每周3次皮下注射，疗程及随访24周。在治疗结束吋，对所有患者的血清HBeAg转换.HBV-DNA抑制作用及血清ALT的等指标进行综合评估，结果1〜3组患者的HBeAg清除率分别为37%、35%和29%,而第四组为25%；peg-IFN-

5、2a组总应答率是常规IFN-2a的2倍(分别为24%和12%；P=0.036),说明前者的疗效优于后者。3麟甲酸钠麟甲酸钠是焦磷酸类似物，为一种非核背类广谱抗病毒药，对人类巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、EB病毒等均有广谱抗病毒作用。麟甲酸钠能直接作用于核酸聚合酶的焦磷酸结合部位，抑制病毒特异的DNA多聚酶和逆转录酶。章文俊等报道［2］,54例乙肝表面抗原(HBsAg).e抗原(HBeAg)和HBV-DNA均为阳性至少1年以上，且6个月之内未使用过抗病毒药物及免疫调节剂的慢性乙型肝炎患者，给予麟甲酸钠注射剂2.4g静

6、脉滴注、1日1次、疗程28d,检测肝功能和血清乙肝病毒学指标。结果显示，ALT在治疗前后差异有显著性(P<0.01),与对照组比较亦占优(PV0.05)；对HBeAg和HBV-DNA的转阴均有效，且明显优于对照组(P<0.01)；对乙肝病毒标志物的转阴在停药3个月后疗效达到最佳,分别为HBsAg1.85%、HBeAg34%、HBV-DNA27.78%。张瑞祺等［3］首次报道，3例乙型肝炎病毒患者采用拉米夫定治疗后产生病毒YMDD变异，ALT和HBV-DNA出现反跳，且HBVYMDD变异病毒株对拉米夫定敏感度下降

7、。3例患者在停用拉米夫定改用麟甲酸钠治疗后，血清ALT和HBV-DNA均下降，临床症状也不同程度的改善，说明麟甲酸钠治疗HBVYMDD变异株感染有一定疗效。4杂芳环取代的二氢卩密噪类化合物以Bay41-4109、Bay39-5493为代表的杂芳环取代的二氢U密唳类(HAP)化合物，是一类非核苗类抗病毒药物。国外有研究表明[4],此类化合物主要是通过抑制病毒核心颗粒正常结构的组装、缩短衣壳蛋口的半衰期而影响正常核衣壳的形成，从而抑制病毒复制；同时这种抑制作用具有HBV种属特异性，对人HBV有抑制作用而对鸭HBV无

8、抑制作用。临床前数据显示，Bay41-4109有较好的药代动力学参数，其活性优于拉米夫定。Bay41-4109及其类似物有望成为新型抗HBV药物。5葡萄糖昔酶抑制剂衍牛:物国外有研究表明[5],葡萄糖昔酶抑制剂衍生物N-壬基-脱氧野尻霉素(DGJ)具有开发成抗HBV新药的潜力。葡萄糖苛酶抑制剂N-壬基-NDJ可使病毒糖蛋口发生错误折叠，HBV-DNA在细胞内蓄积，HBV释放减少。N-壬