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1、高纯度土霉素碱生产工艺研究(上)摘耍：研究了高纯度土霉素碱的生产T艺。把粗土霉素碱用盐酸溶解后，加入黄血盐■硫酸锌进一步去除杂质，然后通过超滤去除热原及其他高分子杂质，最后调PH值重结晶得到高纯度的符合注射用标准的土霉素碱产品，收率80%o土霉索是通过生物合成得到的广谱抗生素，冃前国内土霉索提取丁艺为用草酸(或磷酸)做酸化剂调节PH值，利用黄血盐•硫酸锌作净化剂协同去除蛋白质等高分子杂质，然后用122树脂脱色进一步净化土霉素滤液，最后调PH至4.8左右结晶得到土霉素碱产品。此工艺在生产中一直沿用至
2、今，产品的收率偏低，纯度仅为96%〜97%。因此如何提高土霉素质量，是一些土霉素生产厂面临的新课题。注射用土霉素碱对纯度和热原有一定的要求。租土霧素碱重结晶可提高其纯度，但幅度不大，加入净化剂K2Fe(CN)6~ZnSO4形成K2Zn3[Fe(CN)6]2胶状沉淀，可吸附土霉素溶液中的蛋白质等杂质。超滤是公认的去除热原比较理想的方法，同时还可去除在滤液中呈分散状态的”溶解性”大分子杂质，进一步纯化滤液。因此，我们将粗土霉素碱酸溶，加净化剂净化，经超滤去除热原及杂质，然后重结晶的高纯度注射用土霉素生
3、产工艺，结果令人满意。1材料和方法1.1材料粗土霉素碱取自某土霉素生产厂，实验用试剂均为工业级，分析用试剂为分析纯。超滤膜为HFPS10、HFPS20实验用中空纤维膜组件。1.2方法实验流程如图1所示。稀HCLK2Fe(CN)6~ZnSO4NH4OH粗碱溶液超滤注射用土霉索酸液净化调pH5.0结晶图一注射用土霉素碱工艺流程用PHS-25型酸度计测量PH值；752紫外分光光度计测量345um透光率，430、490um杂质吸收度；用HPLC测定土霉素碱纯度；用动物实验法做产品热原实验。超滤每次处理净化
4、液约5000ml,并丁•浓缩5倍时开始渗滤，得约8000ml超滤液，超滤过程土霉素收率为98.2%。2结果与讨论2.1粗土霉素减的溶解与净化用稀盐酸调节PH值，使150g粗碱溶T*5000ml水中，搅拌加入K3Fe(CN)6-ZnSO4(1：1,w/w),溶液中出现大量兰绿色絮状物，抽滤得净化滤液。将该滤液分为两部分：一-部分直接调PH值4・8,结晶得土霉素成品(I)；另一部分超滤后再调PH值4.8,结晶得土霉素成品(II)。两者结晶条件相同，但所得土霉素碱成品质量却不同，结果列表1。表1结果表明
5、，超滤后的净化滤液所得土霉索碱成品杂质含量低，并H天热原。所以选择加净化剂后超滤工艺生产注射用土霉素碱。表1重结晶土霉素质量对比杂质吸收度430nm490nm热原实验粗土霉素碱0.120.09阳性成品(I)0100.06阳性成品(II)0.080.02阴性2.2净化剂K2Fe(CN)6-ZnSO4用量的影响K2Fe(CN)6与ZnSO4形成K2Zn3[Fe(CN)6]2胶状沉淀物可以吸附溶液屮蛋白质等杂质，提咼成品质量(430、49()nm两项指标明显提咼)，但该胶体吸附杂质的同时也吸附部分土霉素
6、，因此必须选择最住的净化剂用量，使Z既能有效地去除杂质(滤液345nm处透光率明显提高)，乂尽量减少该丁•艺过程中土霉素损失。将不同量的K2Fe(CN)6-ZnSO4在相同条件下(搅拌速度、温度、加入速度等)加人土霉素酸性溶解液屮，静置30min,取上清液测345nm处透光率和溶液土霉素效价，结果见图2。由图2可知，净化滤液的透光率曲线与生物效价曲线有一交义点，该点即为净化剂加入量的最佳点，为0.09%(W/v),净化液透光率96.1%,土霉素效价11700U/mlo2.3超滤2.3.1膜孔径的影
7、响分别用HFPS10、HFPS20膜超滤净化滤液，在相同结晶条件下得到土霉索碱成品，其质量分析结果如表2。由于HFPS10膜孔径比HFPS20小，所以其去除的大分子杂质多，成品质量好,因此选择HFPS10股做为丁艺中用膜。表2不同孔径膜所得土霉素碱质量430nm杂质吸收度490um杂质吸收度粗土霉素碱0」20.09HFPS20产品0.090.04HFPS10产品0.080.022.3.2超滤工艺条件经实验筛选适宜超滤工艺条件：膜表面速度为0.3m/s,操作压力0.IMpa,操作温度小T30°C,膜
8、通量为9.4L/(m2h)o膜的清洗：用无离子水冲洗2〜3h,再用0.5%(w/v)清洗剂(TUC-2)溶液循环20min,浸泡5min,再循环清洗5min,用无离子水冲洗至中性，膜清洗后无颜色，水通量与处理净化滤液前相当。2・4结晶冃前生产工艺中结晶普遍采用PH4.6〜4.8,而经净化和超滤丁.艺去除了等电点附近的大量杂质后，PH值接近等电点(PH5.0〜5.2)结晶土霉素碱，可使土霉素在水相屮的溶解度降至最低，提高了土霉素收率(表3)。2.5新工艺产品质量按照新工艺，将150g
