ACOT1蛋白突变的分子动力学研究-论文.pdf

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1、第31卷第6期计算机与应用化学Vo1．31，No．62014年6月28日ComputersandAppliedChemistryJune28，2014ACoT1蛋白突变的分子动力学研究张丽杰，李雪楠，李昊阳，周家蓬，陈禹保(北京市计算中心，北京，100094)摘要：酰基辅酶硫酯酶(Acy1．CoAthioesterases，ACOTs)，也被称作酰基辅酶A水解酶，是一类能够水解酰基辅酶A酯类水解的酶，在脂肪酸的代谢中起着重要的作用。文中通过将序列分析得到的ACOT1的有害突变序列fACOT1和野生

2、型序列利．MULT)用同源建模的方法得到了相应的蛋白结构，并利用分子动力学模拟的方法研究了突变氨基酸对蛋白结构造成的影响。研究结果发现：突变蛋白在分子动力学过程中活性中心上面的“盖子”(LEU374．SER380)区域打开，而野生型一直处于关闭状态。通过对氢键和疏水作用的分析发现，突变位置的氨基酸(ALA189THR)与蛋白序列中的GLY169形成了新的氢键，突变残基附近的氢键也发生了很大的变化，导致了p水解酶区域的第3个p折叠的末端Loop区(160Loop)朝着外侧的亲水性区域拉伸。160Lo

3、op区域的变化使得它与“盖子”区域之间的疏水相互作用消失，“盖子”区域的稳定性下降，并最终导致了“盖子”的打开。该结果对ACOT1蛋白相关的人类免疫病毒缺陷疾病和附睾炎等疾病的发病机理的研究具有很好的借鉴作用，同时也为基于该活性区域的抑制剂筛选工作提供了新的靶点。关键词：ACOT1；ACOT1MULT；序列突变；氢键；疏水相互作用；分子动力学模拟中图分类号：0641文献标识码：A文章编号：1001-4160(2014)06—727731D0I：10．11719／corn．app．chem20140

4、6191引言列具有高度的保守性，但是每种酶都催化不同的底物】。这些酶在C末端包含一个B水解酶区域并且包酰基辅酶A硫酯酶(ACOTs)在原核生物和真核生物含一个Ser-His．Asp的催化三联体氨基酸，在酶的N端包中广泛的表达，在真核生物的细胞液，线粒体，过氧化含一个“B．三明治”区域。到目前为止，I型的酰基辅物酶体中均有存在。酰基辅酶A硫酯酶按照系统命名法酶A硫酯酶的晶体结构只有ACOT2的晶体结构得到了进行了划分LlJ，人类中相关的酶用大写字母表示f如解加]。ACOT1)，大鼠和小白鼠中的酶使用

5、小写字母表示本文利用生物信息学的方法得到了ACOT1中存在(Acot1)。Acots按照酶的分子量分为两类(类型I和类型的有害突变的蛋白序列，利用同源建模的方法得到了II)L2J，类型I包含Acot1．Acot6，类型II有Acot7．Acot13。ACOT1和ACOT1MULT的结构模型，计算并分析了突两类Acots之间没有明显的序列相似性，但是各个类内变对蛋白结构的影响，从非共价键之间的相互作用探究部的酰基辅酶A硫酯酶拥有高度的序列相似性。了造成这种结果的原因。本文的研究结果对于阐明序列酰基辅

6、酶A硫酯酶能够催化水解酰基辅酶A酯类中突变对蛋白结果和功能的影响具有很好的借鉴意义，同的硫酯键来产生辅酶A(CoASH)以及相应的非酯化的脂时，为基于新形成的活性口袋的药物的筛选工作提供了肪酸。Acots催化各种辅酶A酯类的复合物，包括饱和很好的靶点。的、不饱和的和支链的脂肪酸，胆汁酸，二羧酸和前列腺素。目前在哺乳动物中检测到的含有酰基辅酶A的组2方法织和器官有大脑、肝脏、肾、心脏、肺和生成固醇类的2．1突变序列的筛选组织中等本研究从ftp：／／ftp2．completegenomics．com／

7、Multigen酰基辅酶A硫酯酶1(ACOTl／Acotl，以前也被称omesummaries／网站中下载了公共数据CompletePublic作CTE．1，LACH2和ACH2)[21，在小鼠的大脑、心脏、Genomes54genomesB37mkvc~vcf数据进行生物信息肝脏和睾丸内均有发现l4】，这种细胞质酶主要催化饱和的学的相关分析，首先对变异中的数据进行功能筛选，保脂肪族的酰基辅酶A酯类的水解l5‘】，在鼠科中酶的含量留发生的非同义突变，影响剪切位点及导致获得终止密受到高浓度的底物的抑

8、制(小白鼠和大鼠中的长链酰基码子的SNP位点，然后对保留的SNP数据进行杂合度的辅酶A的浓度分别大于20M和50M)【4J，此外，这筛选，将突变中的发生纯合突变的SNP进行保留，利用种酶的表达还受到空腹和糖尿病的诱导【6J。ANNOVARt“】对保留的SNP进行功能注释，并用SIFT，人类基因组中编码4种I型的酰基辅酶A硫酯酶PolyPhen2，LRT，MutationTaster[J这4款软件对保留的(ACOT1，ACOT2，ACOT4，ACOT6)，这几种酶之间的序SNP进行氨