乏氧微环境与肿瘤治疗抗拒-论文.pdf

《乏氧微环境与肿瘤治疗抗拒-论文.pdf》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在应用文档-天天文库。

1、广东医学2013年l2月第34卷第23期GuangdongMedicalJournalDec．2013，Vo1．34，No．23·3667·乏氧微环境与肿瘤治疗抗拒术刘小艳，许新华。三峡大学第一临床医学院(443003)；湖北省宜昌市中心人民医院肿瘤科(443003)乏氧是实体肿瘤中一较为常见的现象，肿瘤细胞处于乏胞瘤分别在乏氧条件(1％0、5％CO，、94％N，)和常氧条氧微环境时，可通过多种细胞机制调节使癌细胞适应这种不件(21％O、5％CO，)培养，前者干细胞标记物CD133、podo—利的环境，进而使肿瘤细胞更具有抵抗力和生存的能力。这planin、Bmi一1和巢蛋白(nestin

2、)表达增加，耐药相关的标记种适应性的改变不仅使肿瘤自身更具侵袭性，容易发生远处如TIMP一1和Lamp一1的表达也增加。转移，而且能使肿瘤对非手术治疗的抗拒性增加，降低肿瘤2乏氧治疗抵抗相关的基因治疗的疗效。如何改善肿瘤治疗抗拒是目前肿瘤学治疗研乏氧是导致实体肿瘤治疗抗拒的重要原因，它作为一种究的热点，本文主要就近些年乏氧微环境对肿瘤治疗抗拒的应激原，能激活肿瘤细胞内的一系列基因对乏氧做出应答反影响相关研究做一综述。应，使肿瘤细胞适应乏氧微环境。1乏氧与治疗抗拒2．1乏氧诱导因子(hypoxia—inducedfactors，HIF)HIF一11．1乏氧与放射治疗抵抗氧在电离辐射杀伤肿瘤细

3、胞生是机体对乏氧状态适应性反应的一种转录因子，由HIF一10【物学效应的发挥，主要是通过氧分子经电离辐射激发，产生亚基和HIF一1p亚基构成。HIF一1o．／HIF—lB结合的异源自由基损伤DNA，从而达到杀死肿瘤细胞的目的。但是，肿二聚体，是乏氧条件下靶基因的乏氧反应元件，其中HIF一瘤低氧区的细胞由于氧气缺乏，产生的自由基减少，对肿瘤1B为组成型表达，而HIF一1的表达和转录活性受细胞内的杀伤效应降低，从而对放疗产生抵抗，乏氧的肿瘤细胞在的氧气浓度精确调节。HIF一1在正常氧合细胞内很快被放疗后仍能存活并继续增殖。另外，乏氧还能上调非同源末降解；但在乏氧时其表达呈稳定性增加，1％和0．

4、02％的氧端连接途径，而该途径在受辐射细胞DNA损伤修复中起核心气浓度即可分别诱导HIF一1的蛋白表达和转录活性，并的作用，乏氧细胞的损伤修复能力增强，造成辐射抗拒。上调多种基因的表达[如EPO、NOS2、碳酸酐酶Ⅸ(carbonicHENNESSEY等⋯发现与氧含量充分的细胞经照射后相比，anhydraseIX，CAⅨ)、GLUT一1、血管内皮生长因子(vascular前列腺癌细胞暴露在乏氧24h处理后再经(4Gy)照射，经乏endothelialgrowthfactor，VEGF)等]，从而提高肿瘤细胞对乏氧预处理的前列腺癌细胞获得了明显的生存优势。这种生存氧环境的适应性。HIF一1依

5、赖性诱导ABCB1表达，介导优势与诱导细胞周期阻滞，细胞凋亡减少和衰老细胞量降低多药化疗耐药L9l。HIF一1被认为在乏氧微环境下促进肿瘤相关联。此外，乏氧还能强有力地驱动多种分子信号通路，如治疗抵抗中发挥关键作用。能诱导上皮间质转化(上皮间质转化的存在被认为与辐射抵2．2CAⅨCAIX是一个乏氧诱导的膜结合酶(在常氧肿瘤抗相关联)，使细胞能在不良的肿瘤微环境中生存和发展。区域和正常组织中呈低表达)，可有效地催化CO，可逆性水1．2乏氧与化疗耐药肿瘤细胞为应对乏氧微环境，应激化反应，调节细胞内外的pH值。CAⅨ对上皮间质转化的标性的肿瘤内血管新生，动静脉短路和无功能性血管增多，导记物及其调

6、节因子的表达也是必需的。因此，CAⅨ代谢致肿瘤内的血流灌注量下降和血供失调，血药浓度也随之下重编程被认为是肿瘤在乏氧的酸性细胞外环境中癌症侵袭降从而达不到治疗水平，特别是对在血管内半衰期短的化疗和转移的主要驱动力标志。LOCK等⋯研究表明，在乳腺癌药物影响更明显。研究表明肿瘤乏氧细胞位于距离供血细胞株或在原位转移性乳腺癌细胞(乏氧微环境下)，利用血管50—180LLm的位置，而一些化疗药物(主要是指大分子CAⅨ小分子抑制剂抑制CAⅨ表达或活性，可抑制乳腺肿瘤药物)仅通过物理性弥散途径到达作用靶区很困难，因而也干细胞的扩张。再者，CAⅨ的编码基因是HIF一1d的下游降低了化疗疗效。调控基因，

7、HIF—l仅转录活性增强时，CAIX的表达亦上调。FLAMANT等指出乏氯能显著抑制紫杉醇诱导的GIELING等”研究发现细胞处于乏氧状态时，CAIX表达上caspase一3活性和乳酸脱氢酶释放增加(这两种酶可触发细调，胞外pH值降低，这将不利于呈弱碱性的化疗药物多柔胞凋亡和细胞死亡)，保护人乳腺癌MDA—MB一231细胞对比星(doxorubicin)的吸收，从而降低其化疗疗效。紫杉醇诱导的细胞凋亡。乏氧诱导癌症细胞显