肿瘤乏氧检测方法研究进展

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1、肿瘤乏氧检测方法研究进展【关键词】肿瘤；乏氧显像；放射性核素显像；HL91　　0引言　　肿瘤的氧合状态是放疗、化疗、生物治疗、加热等治疗的重要的影响因素[1]，肿瘤乏氧细胞对放射治疗的敏感性低，对化疗、生物治疗等同样较为耐受。肿瘤乏氧同样是局部复发和远处转移的重要危险因素。如果能够准确地测定个体肿瘤的氧合状态，以此指导治疗方案的选择将有助于提高肿瘤的疗效。目前虽然乏氧检测的技术还未完全成熟，但已有多种检测方法应用于临床，其前景无疑是广阔的。　　1侵入性检测方法—氧电极法　　氧电极法是目前应用的唯一可以直接测定肿瘤乏氧的方法，其测定结果可以直观的反应肿瘤的氧合状态而被认为是测定

2、肿瘤乏氧状态的“金标准”[2]。氧电极法测定肿瘤乏氧状况的参数有：（1）实测的肿瘤氧分压(PO2)平均值或中位数；（2）肿瘤乏氧比例(Hypoxiapercentage，HP)，即实测的肿瘤PO2数据内，PO2<2mmHg、<5mmHg或<10mmHg所占的百分数(分别以HP2、HP5、HP10表示)，其中对放射治疗疗效影响最大的因素是HP2；（3）肿瘤乏氧体积(Hypoxicsubvolume，HSV)，即肿瘤的体积乘以肿瘤乏氧比例。Nordsmark等[3]报道了35例行放射治疗的进展期头颈部鳞癌(放疗剂量66～68Gy)PO2与患者预后的关系。用氧电极

3、法测得PO2≤2.5mmHg的肿瘤为乏氧组，结果显示在治疗前氧合好的肿瘤局部控制率高达90％，而乏氧组仅为45％(Ｐ=0．04)。氧电极法测量有一定的局限性。（1）乏氧临界值的判断目前尚无一个公认的标准；（2）由于肿瘤内氧分布存在明显异质性，故需多道多点测定，如用Eppendof氧微电极测定宫颈癌含氧情况时，宜用5个测试道，每道测2０～3０个点；（3）由于氧电极本身技术的局限，在测定时对信号反应率低和电极穿过基质和纤维组织时对电极末梢产生压力，故测定数据有误差；（4）测定时不能区分氧电极是插入肿瘤活组织抑或坏死区，并且不能区别为急性或慢性乏氧[2]；（5）氧电极法是一种有创检

4、测方法。这些局限性限制了氧电极法的应用。　　2生物学检测指标及方法　　肿瘤细胞在乏氧状态下可以通过自身某些内源性基因表达的变化来适应其赖于生长的微环境。目前已知这些内源性基因包括有乏氧诱导因子(Hypoxiainducedfactor1，HIF1)[4]、碳酸酐酶9(Carbonicanhydrase9，CA9)、糖转运酶(Glucosetransporter，Glut)、血管内皮生长因子(Vascularendothelialgroutase（MnSOD）的活性可以影响HIF1α的状态，活性较低时可以使HIF1α在乏氧环境下积聚，但在活性中等时抑制HIF1α在

5、乏氧环境积聚，在高活性时再次促进其积聚，而呈双曲线。通过抑制HIF1α的积聚或许提高肿瘤对放化疗的反应，但目前尚无此方面的　　4.2非硝基咪唑类的乏氧组织显像剂理想的乏氧组织显像剂应具有高渗透性和低氧化还原电位，前者便于它达到细胞内线粒体，后者利于它在正常细胞稳定而在乏氧细胞被异常高浓度的电子还原。由此来看，硝基咪唑基团并非为乏氧显像的理想基团。目前对非硝基咪唑类乏氧组织显像剂的研究取得了可喜的进展。HL91（4，9diaza3，3，10，10tetramethyldodecan2，11dionedioxime）亦称BnAO，化学名称为4，9二氮3，3，10

6、，10四甲基十二烷2，11二酮肟。99mTcHL91无细胞毒性，显像能力明显优于硝基咪唑类化合物，是一种前景广阔的新型乏氧组织显像剂[14]。在动物试验中发现HL91在肿瘤乏氧区选择性积聚，但同时在肝肾有很高的积聚，限制了其在腹部的应用[15]。Van等[14]对9例怀疑为头颈部鳞癌复发的患者行HI91SPECT及螺旋CT扫描，CT显示5例复发，其中3例淋巴结转移且经活检证实，HL91显像除1例假阳性外均与CT及活检结果一致。李玲等[16]对拟接受三维适形放疗的35例非小细胞肺癌患者于放疗前1~2天进行了99mTcHL91SPECT检查，其中20例于放疗过程

7、中（30～40Gy）及放疗后1~2天行SPECT检查，利用感兴趣区（ROI）技术计算T/N（靶与非靶）比值，分析了放疗前T/N与放疗前后T/N变化与放疗疗效的关系。结果发现放疗前T/N较低组放疗疗效高于T/N较高组（Ｐ=0.040），放疗前后T/N变化较大组疗效高于变化较小组，但无统计学差异。在对脑胶质瘤、鼻咽癌的研究中同样发现99mTcHL91乏氧显像对疗效的判断有指导意义[1,17]。目前研究较多的另一种非硝基咪唑类乏氧显像剂为Cu标记的BTS(二硫半卡巴胂)衍生物，包括62CuPTSM和64