二甲双胍在非酒精性脂肪肝治疗中的作用-论文.pdf

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1、检验医学与临床2013年1O月第1O卷第19期LabMedClin，October2013，Vo1．10，No．19二甲双胍在非酒精性脂肪肝治疗中的作用沈艳综述，李孝生△审校(重庆医科大学附属第二医院消化内科400010)【关键词】非酒精性脂肪肝；二甲双胍；胰岛素抵抗；“二次打击”学说DOI：10．3969／j．issn．1672—9455．2013．19。068文献标志码：A文章编号：1672—9455(2013)192618—02非酒精性脂肪肝病(NAFLD)在普通人群中发病率为为NAFID临床分期的独立指标。j。二甲双胍可促进血液中1O～24，2型糖尿病及肥胖患者的

2、发病率更高，且发病年的胰岛素转运到组织，并增加组织中胰岛素受体的数量、活性龄也在降低l1]。研究表明，如果NAFLD不加以控制，可逐渐及其对胰岛素的结合力。还可以通过激活AMPK使葡萄糖转发展为肝硬化，甚至有发展为原发性肝癌的可能，故对运蛋白一4的基因表达上调，促进组织对葡萄糖的摄取和利用。NAFLD的研究受到了较多的关注。肝脏是二甲双胍的主要作用部位，不但可有效减轻胰岛素抵1NAFLD的研究现状抗，而且活化的AMPK可抑制糖原合酶的作用，减少肝内糖原1．1NAFLD的发病机制对NAFID发病机制的研究中，合成，同时促使参与糖异生的酶转录复合体解离继而减少糖异“二次打击”

3、学说占主导地位。“第二次打击”是在肝脏脂肪蓄生l1。另外，二甲双胍对胰岛B细胞无刺激作用，故不会引起积基础上发生的，由氧化应激反应、炎症因子和脂肪因子共同高胰岛素血症，与其他药物相比不会引起低血糖发生。作用的

4、2]。由于高水平的游离脂肪酸具有细胞毒性作用，可影2．2对血脂的影响NAFID患者多数存在着血脂异常，甚响肝细胞内的氧化代谢，导致肝细胞损害，同时可伴有I型胶至合并肥胖症。乙酰辅酶A羧化酶和羟甲基戊二酸单酰辅酶原和Ⅳ型胶原细胞的沉积，导致肝脏发生纤维化[3]。由于三大A还原酶分别是脂肪酸合成和胆固醇合成的限速酶，二甲双胍代谢相互关联，高水平的游离脂肪酸可促进糖异生作

5、用，使糖通过AMPK促使上述两种酶灭活，从而减少脂肪酸及胆固醇原合成增加，同时刺激胰岛素的分泌，导致组织对胰岛素水平的合成，同时增强脂肪酸的B一氧化，降低游离脂肪酸水平。固耐受，从而进一步加重胰岛素抵抗。可见胰岛素抵抗贯穿于醇调节元件结合蛋白1c(SREBP一1c)可从转录水平调节参与脂NAFLD发病的始末】。但是近来“二次打击”学说受到质疑，肪酸合成的基因表达，而AMPK有抑制SREBP一1c的作用，从有研究表明饱和脂肪酸可诱导NAFLD患者肝脏炎症和胰岛基因水平上抑制脂肪酸的合成。在血清生化指标上，二甲双胍素抵抗的进一步发展_【。近年来有人提出将炎症介质、活性氧可降低

6、低密度脂蛋白(IDI)、增加高密度脂蛋白(HDI)的水及凋亡机制的异常导致非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的过程平[1。另外，二甲双胍通过调节某些脂肪细胞因子的分泌可作为“第二次打击”，而把炎症介质与肝星状细胞相互作用引起抑制脂肪累积，降低NAFID患者体质量指数、减轻体质量。肝纤维化及肝硬化的过程作为“第三次打击”l。但需注意的是，二甲双胍存在胃肠道的副作用，体质量的减轻1．2NAFID的治疗方法目前对于NAFLD的治疗以减低是否与其相关尚不明确。体质量、改善饮食方式为主导。《中国非酒精性脂肪性肝病诊2．3对心血管的影响胰岛素抵抗也是心血管疾病发生的病疗指南》(简称《指南

7、》)建议采用低糖低脂饮食，肥胖成人每日理生理基础之一。二甲双胍可溶解纤维蛋白，减少血L小板黏附减少热量摄人2092～4184kJ；进行每周4次以上的有氧运和集聚；同时通过降低血脂，抑制动脉壁内胆固醇酯沉积，防止动。但患者往往难以对摄人热量进行具体的控制，其依从性也动脉斑块和血栓形成。二甲双胍还可增加内皮中一氧化氮合欠佳。现阶段治疗NAFID的药物主要包括：改善胰岛素抵抗酶的磷酸化及其表达，增加血浆NO水平，改善血管内皮功药、降低血脂药、保肝药、抗氧化剂等，但国际上对其疗效没有能m。。。另外，已证实二甲双胍具有降压作用，但对其具体作共识。其中考虑到胰岛素抵抗在NAFID发病

8、的中重要作用，用及作用机制尚不明确{]。二甲双胍是目前惟一被证实可以《指南》明确指出在NAFLD的治疗中可使用改善胰岛素抵抗降低2型糖尿病患者心血管并发症的降糖药物，也是唯一可降的药物(如：噻唑烷二酮类和双胍类)。噻唑烷二酮类药物包括低死亡率而不加重糖尿病和心衰的降糖药”]。罗格列酮及毗格列酮等，有但由于罗格列酮存在对心脏的潜在2．4对炎症及肿瘤的影Ⅱ向炎症在NAFlD发病过程中起到风险，在很多国家已被禁用，在我国也被限制使用】；对吡格列重要的作用，并可以加重肝脏损伤，促进疾病的进一步发展。酮的研究多为小样本实验，其循证医学意