正交试验优化4-羟基香豆素合成工艺.doc

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1、正交试验优化4-羟基香豆素合成工艺　　摘要：以邻羟基苯乙酮与碳酸二甲酯为原料，氢化钠为缩合剂合成４－羟基香豆素。通过正交试验考察反应温度、反应时间和原料物质的量之比对４－羟基香豆素的影响，结果表明３因素中反应温度对４-羟基香豆素的影响最大，原料物质的量之比的影响最小，最佳反应条件为反应时间１．０ｈ、原料物质的量之比ｎ邻羟基苯乙酮∶ｎ碳酸二甲酯∶ｎ氢化钠＝１．０∶２．０∶１．０、反应温度１２０℃。在该条件下４－羟基香豆素的产率可达８６．６％。　　关键词：４－羟基香豆素；合成；正交试验　　中图分类号：Ｏ６２５．４５文献标识码：Ａ文章编号：0439－８11423－4932-02　

2、　　　ＯｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎｏｆＳｙｎｔｈｅｓｉｓＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙｏｆ４－ＨｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎbyOrthogonalTest　　　　ＺＨＵＰｉｎｇ－hｕａ１，２，ＣｈｅｎＷｅｎ－bｉｎ２，ＣＨＥＮＬｉａｎ－fｅｎｇ２　　　　　　Ａｂｓｔｒａｃｔ：４－ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｕｓｉｎｇ２－ｈｙｄｒｏｘｙａｃｅｔｏｐｈｅｎｏｎｅａｎｄｄｉｍｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｎａｔｅａｓｓｕｂｓｔｒａｔｅａｎｄｓｏｄｉｕｍｈｙｄｒｉｄｅａｓｃａｔａｌｙｔｉｃ．Ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌｔｅｓｔｗａｓａｄｏｐｔｅｄｔｏａｎａｌｙｚｅｔｈｅｅｆｆｅｃｔ

3、ｏｆｒｅａｃｔｉｏｎｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ，ｒｅａｃｔｉｏｎｔｉｍｅａｎｄｄｏｓａｇｅｏｆｒｅａｃｔａｎｔｓｏｎｔｈｅｙｉｅｌｄｏｆ４－ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎ．Ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｈｏｗｅｄｔｈａｔａｍｏｎｇｔｈｅｔｈｒｅｅｆａｃｔｏｒｓ，ｒｅａｃｔｉｏｎｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｈａｄｔｈｅｍｏｓｔｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｅｆｆｅｃｔｗｈｉｌｅｄｏｓａｇｅｏｆｒｅａｃｔａｎｔｓｈａｄtheｌｅｓｔｅｆｆｅｃｔ．Ｔｈｅｏｐｔｉｍｕｍｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｗｅｒｅ，ｒｅａｃｔｉｏｎｔｉｍｅ，１．０ｈ；ｎ２－ｈｙｄｒｏｘｙａｃｅｔｏｐｈｅｎｏｎｅ∶ｎｄｉｍｅｔｈ

4、ｙｌｃａｒｂｏｎａｔｅ∶ｎｓｏｄｉｕｍｈｙｄｒｉｄｅ＝１．０∶２．０∶１．０；Rｅａｃｔｉｏｎｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ，１２０℃．Ｔｈｅｙｉｅｌｄｏｆ４－ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎｏｂｔａｉｎｅｄｕｎｄｅｒｔｈｅｓｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｗａｓ８６．６％．　　Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：４－ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌｔｅｓｔ　　４－羟基香豆素是香豆素类化合物中应用最为广泛的一种农药、医药中间体，可用于生产双香豆素、香豆素乙醋，新抗凝、华法凝等抗凝血药物［１，２］，也是一些杀鼠药，如灭鼠灵、氯灭鼠灵、克灭鼠、澳敌隆等的中间体。其中澳敌隆是第

5、二代抗凝血型杀鼠剂，它在美国灭鼠剂市场中已占３０％以上［３－５］。但４－羟基香豆素产率很低，本试验采用Ｌ９３正交试验研究各因素对其合成的影响，从而找出最佳的合成工艺条件［６］。　　１材料与方法　　１．１主要试剂及仪器　　邻羟基苯乙酮、碳酸二甲酯、氢化钠、甲苯和盐酸等试剂均为分析纯，购自上海化学试剂有限公司。红外光谱仪、数字熔点仪、ＡＶ４００ＮＭＲ核磁共振波谱仪。　　１．２４－羟基香豆素的合成　　以邻羟基苯乙酮和碳酸二甲酯为原料、氢化钠为缩合剂反应合成４－羟基香豆素［７］。具体步骤为：①将甲苯、氢化钠加入三颈烧瓶中搅拌均匀后升温至１２０℃；②滴加邻羟基苯乙酮和碳酸二甲酯，滴加

6、的同时保持小回流状态至滴加结束，回流保温约　　１ｈ；③将缩合产物倒入烧瓶内，加水，再加入盐酸，调ｐＨ为５．５～６，搅拌１０ｍｉｎ左右，静置分层；④分离出水相溶液和有机层，水相用盐酸酸化至ｐＨ１．５～２．０析出固体，所析出固体用冰水洗涤，干燥得到黄棕色固体。　　１．３产物检测　　采用熔点测定、红外光谱分析、核磁共振谱分析和核磁共振碳谱分析对所得产物进行定性检测。　　１．４正交试验设计　　采用正交试验考察反应温度、反应时间、原料物质的量之比对４－羟基香豆素产率的影响，以确定合成的最佳工艺方案，正交试验因素与水平见表１。４－羟基香豆素产率＝４－羟基香豆素的实际产量／理论产量×１０

7、０％。　　　　２结果与讨论　　２．1产品检测结果　　熔点测定：产物ｍｐ为２０５．６～２０７．５℃，与文献报道一致［8］；红外光谱分析结果为ＩＲ：３３９１～２５７７，３０６８，１６５０，１６００，１５５９，７５８；１ＨＮＭＲ，δ：１２．５８；７．７９；７．６５～７．６０；７．３６～７．３０；５．６０；１３ＣＮＭＲ，δ：１６６．０８，１６２．４０，１５３．９１，　　１３３．１３，１２４．３３，１２３．６２，１１６．７８，１１６．２２，９１．４１。由以上结果可知产物为４－羟基香豆素。　　２．2正交试验结果　　正交试验结果