细胞自噬在干细胞中的研究进展.pdf

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1、2015年第50卷第2期生物学通报细胞自噬在干细胞中的研究进展席兴字孙寅玮(新乡学院河南新乡453003)摘要干细胞具有自我更新和分化成其他细胞类型的能力。一些因素如衰老和抗癌治疗等会引起毒性蛋白和受损细胞器在干细胞中堆积，严重影响干细胞的功能。细胞自噬是一条依赖溶酶体的蛋白质降解途径，负责清除胞质内异常的蛋白质聚集体和失去功能的细胞器，在维持细胞内稳态方面发挥重要的生理功能。近年来的研究表明，细胞自噬对干细胞功能的维持非常重要。综述了细胞自噬的分子机制及其在干细胞中的作用的研究进展。关键词细胞自噬A基因溶酶体干细胞中国图书分类号：Q254文献标识码：A细胞

2、自噬(autophagy)是依赖溶酶体途径对胞膜泡的成核反应是由Atgl／ULK蛋白激酶复合体质蛋白和细胞器进行降解的一种过程，广泛存在去磷酸化(激活)启动的，它受哺乳动物雷帕霉素于从酵母、线虫、果蝇到高等脊椎动物的细胞中。靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin，mTOR)激根据细胞内底物进入溶酶体腔的方式不同，细胞酶磷酸化而失活。mT0R为丝氨酸／苏氨酸蛋白激自噬可分为大自噬(macroautophagy)、小自噬(mi．酶，是细胞内的营养状态感受器。当细胞内营养丰croautophagy)和分子伴侣介导的自噬(chaperone—富

3、时，mTOR活化，抑制自噬的启动；当细胞处于mediatedautophagy，CMA)3种方式。其中分子伴侣饥饿状态时，roTOR的活化被抑制，导致Atgl／ULK介导的自噬具有选择性，分子伴侣Hsc70及其协活化，促进膜泡的成核反应。Atgl／ULK诱导Ⅲ型同伴侣分子识别带有KFERQ一氨基酸序列的可溶磷脂酰肌醇3一激酶(PI3K)复合体定位到膜泡上，性蛋白质并与之结合形成复合体，溶酶体膜上的该复合体含有膜泡分选蛋白Vps34、Atgl4和Be．受体蛋白LAMP2A(1ysosome—associatedmembraneclinl等分子。PI一3K的产物

4、三磷酸肌醇募集其他protein2a)识别该复合体并介导底物分子进入溶Atg蛋白如Atgl6、Atg17使膜泡扩展。2个泛素样酶体腔中降解。共价修饰系统Atg5一Atg7一Atgl2复合体和Atg8一细胞自噬受到各种应激信号的诱导。在饥饿PE复合体促进膜泡扩张并将底物包裹、封闭形成状态下．细胞通过自噬作用将胞质中的可溶性蛋自噬体。自噬体在动力蛋白的帮助下沿微管运输，白和部分细胞器降解成氨基酸等用于供能和生物与溶酶体融合形成自噬溶酶体。合成。这是真核细胞在长期进化过程中形成的一以前研究人员认为细胞自噬是非特异性的种自我保护机制。此外，细胞自噬能清除变性或错自我

5、消化过程，最近研究表明。细胞自噬对底物误折叠的蛋白质、衰老或损伤的细胞器等，这有利的选择是通过一些受体完成的。自噬受体在自噬于细胞内稳态的维持。近期研究表明，细胞自噬参底物的选择方面发挥重要作用，它通过一个被称与干细胞的增殖、分化和自我更新的调控。本为LC3相互作用的序列(LC3一interactingregion，文综述了这方面的研究进展。LIT)选择底物分子进入自噬体。例如p62分子介1细胞自噬的分子机制导的蛋白质聚集体自噬和BNIP3分子介导的线大自噬的分子机制研究比较深入，目前已发粒体自噬，其底物的选择性都是通过LIT序列进现30多个与细胞自噬(A基

6、因)相关的特异性行识别的[。基因．这些基因的编码蛋白以协同方式参与自噬2细胞自噬在干细胞中的作用体形成的4个阶段：膜泡的成核反应、膜泡的延伸2．1细胞自噬与造血干细胞癌症患者在抗癌及扩展、自噬体的形成、自噬体与溶酶体的融合。治疗过程中经常出现各种副作用，如脱发、白细胞2生物学通报2015年第50卷第2期数量减少、免疫功能降低等。这些副作用在抗癌治胚胎干细胞(embryonicstemcells，ESCs)是一类疗停止后可以逆转，说明患者体内的干细胞在抗癌来源于早期胚胎内细胞团的细胞，具有多种分化潜治疗中得以存活。到底是何种机制保护于细胞系统能维持ESCs分化

7、的多潜能性有多种机制，如关键免受抗癌治疗的影响(在抗癌治疗过程中干细胞基转录因子(Oct4、Sox2、Nanog和Klf4)、miRNA及染因突变可能导致恶性肿瘤发生)，目前尚不清楚。近色质重塑酶(chromatinremodelingenzymes，CREs)。期研究表明细胞自噬可能参与造血干细胞(hemat一其中CREs以ATP一依赖性方式介导核小体的构象0poieticstemceils，HSCs)调控。选择性敲除小鼠造变化，使模板DNA有利或不利于转录机器结合，从血系统_A7基因，小鼠的正常造血功能丧失，出现而激活或抑制基因转录。SWI／SNF、IS

8、WI、CHD是3严重的髓性增生．并于数周内死亡_4]