细胞自噬在肝脏疾病中作用机制的研究进展.pdf

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1、·70·2015年4月第24卷第4期HENANMEDICALSEA垒P!：：丝：：·综述·细胞自噬在肝脏疾病中作用机制的研究进展陈晓龙张明亮余祖江阚全程(郑州大学第一附属医院感染科河南郑州450052)【关键词】细胞自噬；肝脏疾病；作用机制【中图分类号】R575doi：10．3969／j．issn．1004—437X．2015．04．035自噬又名自我消化，是细胞生长、发育以及维持机体内环1．3调控细胞自噬受到多种自噬基因(Beclinl、At和At境稳定的关键途径⋯。在细胞生长发育过程中，细胞内需消化等)的严密调节使其在维持内环境稳定和应对突如其来的刺激的蛋白质、细

2、胞器等会被多层膜结构包被的形成自噬体，溶酶时变化自如。现今研究发现，细胞在内、外界环境变化时主要体参与并降解其所包被的内容物，从而细胞完成自身的新陈代依赖哺乳动物雷帕霉素靶点(mammaliantargetofrapamycin，谢和生长发育。近年来，研究发现细胞自噬与多种肝脏疾病发mTOR)信号通路调控细胞自噬的发生及强弱程度。而AMP依生、发展密切相关，为此本文对细胞自噬及其在肝脏疾病中的赖的蛋白激酶(adenosine5’一monophosphate—activatedprotein作用机制进行综述。kinase，AMPK)是细胞中感受能量状态调节代谢的另一个蛋

3、白激酶，在自噬发生的调控中也发挥着重要的作用。1细胞自噬1．4作用在基础条件下，细胞自噬以细胞较低水平的形式1．1定义细胞自噬是真核生物中一种依赖溶酶体的、用于在细胞分化、生长发育、预防神经变性、调节免疫等方面发挥着降解和回收利用细胞内生物大分子和受损细胞器的细胞途径。积极作用，同时在饥饿、缺氧、DNA损伤等条件下皆可诱导自噬根据细胞物质进入溶酶体不同过程，细胞自噬可分为3种：巨增多保护细胞J。但是，如果细胞自噬过度活跃会损伤正常的自噬、微自噬及分子伴侣介导的自噬r2。当前，研究最广泛、最细胞器，造成自噬性死亡。清楚的巨自噬被狭义地定义成细胞自噬，其底物由非溶酶体来源

4、的双层膜结构包裹形成自噬泡，然后与溶酶体融合完成降2细胞自噬与肝脏疾病解，是真核生物细胞代谢过程中的主要方式。微自噬则是由溶2．1急·陛肝损伤研究数据显示，在酒精、脂多糖联合D一氨酶体膜的包裹底物形成，并在溶酶体中完成降解。而分子伴侣基半乳糖(1ipopolysaccharide／D—galactosamine，LPS／D—Ga1)、介导的自噬是一种可溶性蛋白质底物被分子伴侣选择性的识对乙酰氨基酚(acetaminophen，APAP)、刀豆球蛋白(concanavain别、结合并转运至溶酶体中完成降解J。A，ConA)等诱导的动物模型急性肝损伤(acuteliver

5、injury，1．2过程细胞自噬可通过完成吞噬泡、自噬体、自噬溶酶体ALI)中，细胞自噬发生均增多，但其作用并不完全相同，在酒3个步骤，生成氨基酸、脂肪酸等营养物质并输送到胞浆，供细精、LPS／D—GaIN、APAP诱导的ALI中起保护性作用，而在Con胞重新利用，而残渣或被排出细胞外或滞留在胞浆中。A诱导的ALI则促进肝细胞死亡，见表1。表1自噬在Au中的变化、作用及机制Au原因自噬变化自噬作用作用机制酒精增多保护肝细胞通过清除受损的线粒体和积累的脂肪酸实现。研究发现：LPS／D—Gal诱导的野生型小鼠和孕烷x受体基因缺陷型(PXR一)小鼠ALI中，细胞自噬水LPS

6、／D—Gal[增多保护肝细胞平均升高，但在PXR一小鼠肝脏中快速降低，而在野生小鼠维持较长时间，并且PXR一小鼠比野生小鼠展现出更严重的肝损伤。增多保护肝细胞通过清除受损的线粒体实现。研究发现：在ConA引起野生型小鼠依赖T细胞性的急性肝损伤及免疫功能不全的SCID／NOD小鼠非依C0nA[12增多自翟亡赖T细胞性的Au中，ConA都会诱导细胞自噬的发生，但在野生型小鼠中细胞凋亡是引起急性肝损伤的原因，而在SCID／NOD小鼠中肝细胞和肝窦状隙内皮细胞发生自噬性死亡是引起急性肝损伤的原因。细胞自噬在人体急性肝衰竭中的数据却不肯定，仅有报道2．2肝脏缺血再灌注损伤在肝移

7、植、肝外伤、休克及选择性因神经性厌食导致的急性肝功能不全中自噬增强，细胞自噬可肝脏切除术过程中都会发生缺血再灌注对肝脏的损伤。在缺能具有保护和损害细胞的双重作用。在患者体质量下降前期，血再灌注损伤的整个过程中，均有细胞自噬的参与且机体会上代偿的肝功能提示自噬可以抵御营养缺乏对肝细胞的损害；当调自噬水平，但在缺血阶段和再灌注阶段，自噬有可能发挥患者体质量指数下降到13或更低时，丙氨酸转移酶(alanine不同的作用。在缺血阶段，细胞自噬发挥保护细胞的作用。近transaminase，ALT)数值升高，肝细胞中包含大量的自噬泡，此年来，大量缺血缺氧动物模