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1、节性T淋巴细胞在移植免疫耐受中的作用研究进展周晓慧范慧敏S.G.Zheng刘中民 调节性T淋巴细胞(Treg细胞在正常机体维持T淋巴细胞动态平衡和免疫耐受的机制中扮演重要角色。早在70年代初期,Gerson等就提出正常的胸腺中可能存在一群有免疫抑制能力的T淋巴细胞,但是这个观点被国际免疫学界忽略了近10年。直到1995年,Sakaguchi等才发现在自体免疫耐受中存在一类表达白细胞介素2受体α链(IL-2Rα,CD25)的CD4+T淋巴细胞,该类细胞以“主动”的方式参与调控免疫应答/耐受,不仅参与自身免疫耐受的调节和控制自身免疫性疾病的发生和发展,而且在肿
2、瘤免疫和移植免疫中也发挥重要作用。 除了胸腺来源的自然Treg细胞外,更多的研究发现也存在一些胸腺外分化产生的Treg细胞亚群。虽然这些不同Treg细胞的表型和功能特征基本相似,但是,它们的分化、发育和作用机制可能有所不同。另外,这些不同的Treg细胞可能有不同的效应靶细胞,或者可能有分工合作等,系统地调节机体的免疫耐受。 一、自然产生的Treg细胞 自然产生的Treg细胞在胸腺发育过程中产生,持续性表达CD25,大约占成熟胸腺CD4+CD8-细胞的5%～10%。在健康人群中,虽然10%～15%的CD4+T淋巴细胞表达CD25,但仅仅2%的CD2
3、5高表达细胞(CD25hi细胞)有免疫抑制功能。在小鼠模型中,这群T淋巴细胞也表达CD25和(或)CD45RBlo,CD25+也是小鼠的活化或效应CD4+细胞的标志。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4,CDl52)、GlTR、CD45RB、CDl22、CD103、CD134、CD62L、CD73、CD39和CCR4等表面标志的相对表达水平也有利于自然产生的Treg细胞的分离和鉴定,但是,这些均非Trcg细胞的特异性标志。直到2003年,研究者才发现,Foxp3是X染色体编码的转录抑制因子家族成员,可能是自然Treg细胞的特异性标记,且是控制Treg细胞
4、分化和功能的“开关”。 Foxp3是小鼠Treg细胞特异的表面标志,但在人类,Foxp3是否是Treg细胞的特异性标志尚存疑问。最近Du等研究发现,人类Foxp3有长型和短型(缺乏外显子2)两种异构体,其在循环的Treg细胞中表达量相当,但二者的功能可能不同。T淋巴细胞同时表达长型Foxp3和ROR-α基因时,将抑制决定THl7细胞(产生IL-17的CD4+细胞)分化相关基因的表达,而短型Foxp3基因无此抑制作用。另外,对Foxp3的检测需要对细胞进行同定和破膜,因此,Foxp3不能用于分离活细胞并进行功能分析。两个研究小组报道了细胞表面IL-7受体α
5、链(CD127)的表达可用于区分CD25+Treg细胞和CD25+活化T淋巴细胞,这群CD127低表达的细胞(CD127low细胞)是具有抑制功能的,他们也认为细胞表面CD127的表达可代替Foxp3用于人外周CD4+CD25-Treg细胞的准确鉴定和纯化。也有文献报道利用细胞表面标志CD4+CD25+CD127low对活的CD4+Treg细胞进行分类和鉴别,该表型的Treg细胞占正常个体CD3+CD4+细胞的5%～12%,明显高于(CD125hiTreg细胞的比例(3%～5%),这些细胞表达高水平的Foxp3和CTLA4,具有免疫抑制功能,且对T淋巴细胞抗
6、原受体(TCR)的刺激呈现弱的免疫反应。 二、诱导产生的Treg细胞 目前已经发现,Treg细胞和效应性T淋巴细胞可以在不同条件下由同一前体细胞分化而来,该类细胞称为诱导Treg细胞(iTreg细胞)。在体外,未成熟的树突状细胞(CD)、转化生长因子β(TGF-β)、IL-10等可诱导外周CD4+CD25-T淋巴细胞转变为iTreg细胞, TGF-β是一种非常重要的免疫抑制性细胞因子,它在Treg细胞的分化、扩增和抑制等方面均起十分重要的作用。Zheng等发现,TGF-β能够诱导CD4-CD25-细胞变成TH3样细胞,并且表达Foxp3,单次输注
7、TH3样细胞能够显著推迟同种异体心脏移植排斥的发生时间。Zheng等证明,在体外TGF-β诱导的Treg细胞能够通过“感染性耐受”的机制直接使常规的CD4+CD25-细胞分化成为新一代的CD4+Treg细胞,从而诱导长期的免疫耐受,在体内也有相似的感染性耐受机制存在。产生这些“感染性耐受”机制的原因可能是这些Foxp3-iTreg细胞首先作用于DC,然后使这些DC变成耐受性DC,这些耐受性DC在抗原的刺激下会诱导新的CD4+细胞分化成为新一代的Treg细胞(待发表的数据)。这些TGF-β诱导的iTreg细胞与自然的Treg细胞之间的联系尚未确定。最近一些研究
8、发现,在不同细胞因子存在的条件下,TGF-β也可促进
