残留溶剂检测及方法验证.pdf

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1、讲座内容•美国药典USP<476>残留溶剂•药典分析方法的核实•分析方法的转让美国药典USP<467>对残留有机溶剂的要求与实施•介绍USP<467>残留溶剂的要求与背景•USP<476>对残留溶剂的分类•残留溶剂第一选择计算法•残留溶剂第二选择计算法•实例计算与讨论•FDA对USP<467>的具体要求•制药企业实施USP<476>的措施介绍美国药典USP<467>对有机溶剂要求的历史背景•第一期的美国药典出

2、版于1820年•美国药典的国家处方汇集在1906年得到美国食品和药物法规的认同•1938年美国药典和国家处方汇集正式纳入美国联邦食品和药物法规•1986年美国药典引入有机挥发性杂质/溶剂•1997年ICH国际协调会颁发Q3C指导文件.正式列出对原料药中OVI的要求•2005年USP采用了ICH对有机挥发性杂质/溶剂的要求.USP.PF(PharmacopiaForum)宣布正式有

3、效期为2007年元旦•2006年USP推迟了其有效期至2007年7月1日•2007年USP再次推迟有效期至5月1日,最后定在2008年7月1日重要区别与改变•1.原来称为有机挥发性杂质/溶剂,现为残留溶剂.将”有机挥发性”略去.•2.原来有机溶剂含量的要求仅限于原料药,而现已扩大到原料药和辅助剂•3.原来有机溶剂含量的限度只实用于原料药,而现在限制是在于成品药.•4.除了1类,2类和3类残留溶剂外,添加了”其他类”的残留溶剂和概念•5.虽然原料药和各个辅助

4、剂都符合USP<476>,并不表示其成品药符合USP<476>.美国药典USP<476>残留溶剂要求∑为什么要改变?•当残留有机溶剂的限度只针对原料药时,这就忽略了存在于辅助剂中的残留有机溶剂.•例如:原料药中甲醇的限度为3000ppm,符合标准.而这一成品药中只含原料药100mg,而含辅助剂A则是800mg.辅助剂A含有1%乙醇,为10,000ppm.如此这一成品药中高含量的乙醇就被忽略,也不需要申报.而这样的成品药会给某些病人带来生命危险.比如乙醇会引起药物之间的化学反应,患者对乙醇的过敏……等等

5、.介绍USP<476>•名词介绍•TDI“TolerableDailyIntake”:有毒化学物质的每天(日)允许限量.这是IPCS(InternationalProgramonChemicalSafety)国际化学物品安全组织制订的标准.•ADI“AcceptableDailyIntake”则是由世界卫生组织WTO(WorldHealthOrganization)制订的有毒化学物质的日允许限量标准.•PDE“PermittedDailyExposure”:使用成品药每天所允许含有残留溶剂的最高限量(

6、常用的术语).<467>残留溶剂的分类•第一类(Class1):–这些残留溶剂因具有致癌性质或是对环境保护有破坏作用(不能或难以分解),应当尽量避免使用.比如苯,1,2-二氯乙烷，四氯化碳…等等.•第二类(Class2):–对这类残留溶剂的含量应有控制.比如甲醇,氯仿,乙腈,甲苯…等.这些溶剂具有一定的毒性和有害性.其毒性是有可能转化的.因此每种残留溶剂都有其特定的限度.•第三类(Class3):–这类残留溶剂具有低毒性.通常是具有PDE在50mg,5000ppm或0.5%.比如乙醇,丙胴,乙醚,丙醇

7、…等等•其他类(Others):–这类残留溶剂尚未归类.因为没有足够的毒性数据.关于这类残留溶剂在进行计算后需要用数据和文献资料来说明.将举例讨论.控制一类残留溶剂•这类是有致癌作用和对环境有永久性污染的残留溶剂.所有的化学合成企业与化工厂都应尽可能地避免使用这些溶剂.如果无法避免,则必须遵守USP的下列限量:有机溶剂限量原因苯2ppm致癌性质四氯化碳4ppm毒性,环境污染1,2-二氯乙烷5ppm毒性1,1-二氯乙烯8ppm毒性1,1,1-三氯乙烷1500ppm环境污染•如果使用了一类的有机溶剂,不论

8、在合成路线的第几步都必须列在产品标准规格上(Specification)并且必须进行常规测试.•注:使用大量甲苯时,必须要测苯.如果是用在最后一步需常规测试苯.而使用无水乙醇时则须要测甲苯.控制二类残留溶剂•美国药典USP<476>中表2已列出所有二类溶剂的限量.这些限量是按每天所允许的最大剂量而列出.而这表2是用于单一成份中的残留溶剂限量.包括原材料和辅助剂.但必须符合一个条件:–即该产品药的每天最大剂量不超过10克.表2中列出的残留溶剂的限量都是按第