药物分子设计课件.ppt

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1、基于结构的药物分子设计一、概况二、药物设计的理论基础三、已知受体结构的药物设计四、未知受体结构的药物设计五、药物设计与组合化学的关系六、展望药物研发的平均周期先导化合物及其优化随机筛选10000~20000个化合物药物候选物临床前研究临床研究市场理论计算、分子模拟计算机辅助药物设计2~3年2~3年2~3年2~3年3~4年平均10~12年，耗资2.0亿~3.5亿美元国际制药工业产值2001年全球处方药总产值=3080亿美元5年平均增长率=14%产值预计增长速度增长将会继续下个二十年将以类似的速度增长老龄化人口慢性疾病将会更

2、多(如心脏病，糖尿病，关节炎，骨质疏松，老年性慢性支气管炎)新药的不断出现需要开发特别是适用于长期使用的更有效、更安全的药物未满足的医疗需要国外大公司的研发投入*Note:MerckCo.totalrevenueis$40billionwhichincludessalesfromitsMerck-MedcoPBMdivision.（十亿美元）（2000年）创新的力量不断发现及商品化更新更好的药是制药业的动力和源泉扩大“老”市场关节炎类疾病/消炎止痛:Celebrex($2.6Bn),Vioxx($2.2Bn)糖尿病:Gl

3、ucophage($1.2Bn)消炎:Augmentin($1.7Bn),Cipro($1.6Bn)创造新市场伟哥:Viagra($1Bn)治疗骨质疏松:Fosamax($1Bn)妇女保健:Premarin($1.2Bn)药物研发突飞猛进研发中的药物解决问题的出路是尽快提高我国药物设计的水平我国制药工业的规模居于世界前列我国创制新药的能力十分有限国内现状：挑战和机遇医药工业的总产值只占世界医药市场总销售额的3％～5％生产药物的98％都是仿制的药品专利法的实施及进入WTO对仿制的限制将越来越严研发资金投入严重不足拥有与国际

4、上相近的人才和技术低成本、低消耗、大市场必须改变药业投资的旧观念从仿制为主到高科技带动下的研发创新为主把握机遇，创制我国自己的新药并进入国际市场后基因组时代药物研发策略的重大变化尝试法万分之一到十万分之一的成功率低效率高副作用8-12年推向市场少于500个药物作用靶标需5亿美元作用才能投入市场针对基因与蛋白质的药物设计计算机辅助方法高成功率6-8年推向市场将有5,000-10,000药物作用靶标降低费用40％左右2000后基因组时代药物开发的一般过程先导化合物的产生先导化合物的优化活性测定临床前研究临床研究药物

5、10-12年的时间药物靶标发现药物设计的分类1、已知受体三维结构的情形根据受体结构寻找新类型的先导化合物受体与已知化合物作用研究，先导物的优化复合物晶体结构探针搜索法自由能微扰计算2、未知受体三维结构的情形系列化合物的定量构效关系研究药效团模型基于结构的药物分子设计一、概况二、药物设计的理论基础三、已知受体结构的药物设计四、未知受体结构的药物设计五、药物设计与组合化学的关系六、展望药物设计的理论基础药物与受体作用的锁-钥模型刚性作用，诱导契合实验方法：X-射线晶体学，NMR，CD，荧光，微量量热法，等基于药物作用机制的设

6、计刚刚开始TwoKeyIssuesinLock-KeyModelHowtodockthedrugmoleculetoitstargetdifferentdockingalgorithmsrigiddocking:rotation&translationsoftdockingHowtocalculatethebindingfreeenergyProblemsinMolecularRecognitionattractionswhentheyarefarawayconformationalchangesandinducedfi

7、tenergetictermsdesolvationdipole-dipole,orbital...分子识别与分子对接分子识别的作用基础-分子间弱相互作用vanderWaalsinteractionH-bondselectrostaticdipole-dipoleorbital-orbitalsolventeffect…….分子识别的广泛存在性生物大分子的相互作用，信号传导，生物调控材料组装超分子催化剂设计…...分子对接计算一、刚体对接旋转+平移，6个自由度1.已知作用位点及一组距离限制距离几何算法Monte-Carl

8、o模拟退火对接初始位置确定三个随机数：（1）哪个自由度变（2）变化步长（平移~2埃，旋转~45度）（3）是否接受变化Edock=K(ri)(ri-r0)2K(ri)=500ri<=1.5埃20ri>1.5埃CAB6rr2.未知作用位点形状互补表面模式互补表面最小二乘拟合computer-visionmehtod3.