曲妥珠单抗辅助治课件.ppt

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1、乳腺癌的靶向治疗---曲妥珠单抗辅助治疗潘晓华近年来乳腺癌辅助治疗取得的进展疾病相关复发风险降低百分比01020304017%42%46%31%CEFvsCMFLevine2005ACTvsACHenderson2003Piccart2005三苯氧胺vs安慰剂Fisher2004DACvsFACMartin200528%HER2+&HER2-Romond20055052%HER2+化疗+赫赛汀vs化疗化疗赫赛汀vs化疗2005ASCO1987著名杂志《科学》发表HER2对乳腺癌的意义HER2HER2是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的乳腺癌重要预

2、后因子HER2是肿瘤复发和生存期长短的独立预后因子人类表皮生长因子2(HER2,即HER2/neu或ErB-2)HER2是1984年由Schechter等首次报告的分子量为185KD的受体在20～30的浸润性乳腺癌中过表达一般来说，癌细胞中该受体过表达或其基因有高拷贝扩增的患者生存率降低曲妥珠单抗（赫赛汀，Genentech生产）与HER2胞外近膜区结合，抑制HER2依赖性肿瘤的增殖和存活。人类表皮生长因子受体(HER)及功能HER1、HER2、HER3、HER4（Erb-1～4）属于跨膜酪氨酸激酶受体，正常功能是调节细胞的生长和存活，也可调节细胞粘

3、附，迁移，分化和其他细胞效应由一个细胞外结合区，一个亲脂性跨膜片段（除HER3外）和一个细胞内酪氨酸激酶功能区组成HER2－人表皮生长因子受体2细胞外配体结合区(632氨基酸)细胞内区(580氨基酸)具有酪氨酸激酶活性跨膜区(22氨基酸)细胞质细胞膜HER2的作用机制HER2的细胞外区与其他受体不同，前者能通过一种类似配体激活状态的固定构象，在没有配体的情况下发生二聚体化HER2过表达或者突变也能诱导二聚体化，一旦活化，这些受体的信号传导级联效应就促使细胞增殖和存活HER2信号传导通过RAS-MAPK通路抑制细胞死亡，通过磷脂酰肌醇3-激酶-AKT-

4、哺乳动物雷帕霉素（mTOR）通路抑制细胞死亡信号传导至细胞核细胞核接合部酪氨酸激酶活性部分细胞浆细胞膜生长因子癌基因活化细胞分裂HER2受体跨膜二聚体的信号传导途径1=基因拷贝数2=mRNA转录3=细胞表面受体蛋白表达4=细胞外受体功能域释放A=HER2DNAB=HER2信使RNAC=HER2受体蛋白正常过度表达/扩增细胞核细胞质细胞膜1234CBAHER2阳性：过度表达/扩增曲妥珠单抗的作用机制曲妥珠单抗有2个抗原特异性位点组成，可与HER2受体细胞外近膜区结合，阻止细胞内酪氨酸激酶的活化曲妥珠单抗可使信号传导减弱，可能的机制：阻止HER2受体二聚

5、体化，增强受体的内吞破坏作用，抑制细胞外区脱落，以及免疫激活作用赫赛汀与过度表达HER2受体的细胞表面结合诱导NK细胞和巨噬细胞攻击肿瘤细胞NK细胞和巨噬细胞释放各种活性因子溶解肿瘤细胞巨噬细胞赫赛汀®作用机制－ADCCNK细胞曲妥珠单抗的作用机制HER2：乳腺癌危险因素的新定义低中高G1T≤2ER/PR+年龄<35岁G2-3T>2淋巴结1-3和HER2+,ER/PR-或淋巴结≥4淋巴结-,HER2+,ER/PR-或LVI浸润淋巴结1-3且HER2-,ER/PR+淋巴结-HER2-LVI无RISKRISK低中高ST.GALLEN2007乳腺癌的风险

6、分类低危病灶≤2cm﹙且﹚分级1级﹙且﹚癌周脉管无广泛浸润﹙且﹚ER和／或PgR表达﹙且﹚HER2基因无过度表达或扩增﹙且﹚年龄≧35岁内分泌治疗中度危险淋巴结阴性且至少符合下列一项病灶＞2cm﹤或﹥分级2～3级﹤或﹥癌周脉管广泛浸润﹤或﹥ER和／或PgR阴性﹤或﹥HER2基因过度表达或扩增﹤或﹥年龄＜35岁﹤或﹥化疗或内分泌治疗化疗序贯内分泌治疗联合／序贯曲妥珠单抗治疗高度危险淋巴结阳性（1～3），ER和／或PgR阴性，且HER2基因过度表达或扩增或淋巴结阳性（4个或4个以上）HER2检测的临床意义早期曲妥珠单抗的回顾性分析表明，该抗体对HER2免

7、疫染色强度为3＋或FISH检测显示有HER2基因扩增（基因拷贝数增加》2.0）的患者最有效。单用曲妥珠单抗作为一线疗法的试验中有疗效反应的所有患者均为HER2免疫染色强度为3＋或FISH检测显示有HER2基因扩增HER2检测的临床意义在许多临床实验中心免疫组化染色和FISH这两种方法都在应用一种有效的检测方案是先进行免疫组化染色，然后对染色强度2＋的肿瘤进行FISH检测HER2检测流程推荐CISH/FISH3+0/1+2+IHCCISH/FISH重新检测-+赫赛汀®治疗赫赛汀®治疗-+赫赛汀®治疗IHC:免疫组织化学法CISH:显色原位杂交法FISH

8、:荧光原位杂交法肿瘤标本（石蜡包埋）CISH/FISH重新检测+中华病理学杂志2006年10月第35卷第10