喜树碱综合探讨课件.ppt

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1、喜树碱研究介绍cpu0945824李熙莼简介中文名：喜树碱英文名：CamptothecinCPT化学名：1H-Pyrano[34:6,7]indolizino[1,2-6]puinoline-3,14(4H,12H-)-dione,4-ethy1-4-hydroxy-(s)-分子式:C20H16N2O4分子量：348.34来　源：珙桐科植物喜树CamptothecaacuminataDecne的果实、叶。理化性质浅黄色针状结晶,分解点264～267°,[α]25/D+31.3°(氯仿-甲醇)。在紫外光下表现强

2、烈的兰色萤光。水溶性极差，和酸不能生成稳定的盐。药物作用与构效关系喜树碱的结构药物作用——抗癌作用机制——嵌入式药物活性影响因素喜树碱的结构吡咯[3,4-b]喹啉环α-羟基六元内酯环20-S构型抗癌作用喜树碱及10-羟基喜树碱等能使癌细胞发生变性、坏死、核固缩等形态学改变。使癌细胞和宿主肝细胞的超微结构发生变化。喜树碱主要作用于细胞的DNA合成期(S期)。作用机理：三元复合物DNA拓扑异构酶ITopoI与DNA结合形成可裂解复合物，在DNA磷酸二酯上形成一个单链缺口，让未受损的单链从缺口中回转，使DNA松弛，

3、以利于复制核转录，随后将缺口连接。CPT-TopoI-DNA三元复合物的形成，使其可裂解复合物稳定化，导致DNA单链断裂，不能再度连接。不同种癌细胞拓扑酶过度表达嵌入式模式图磷酸二酯键断裂改变DNA的连环数天冬氨酸残基精氨酸残基胞嘧啶喜树碱平面结构其他模式药物堆积模式CPT的E环与DNA、TopoI之间存在四个氢键二聚体模式连接两条DNA双链形成二聚体，从而显示其生理活性构效关系内酯环是其抗癌活性的关键部位。其环上的羰基氧与20-OH共同影响其活性。ABCD四个环的平面结构有利于其嵌入。20-C的S构型对

4、其活性有一定贡献。衍生物脂溶性的大小。分子内氢键。活化内酯，削弱羟基与酶的相互作用。衍生物合成思路毒性肠胃毒性血液学改变胆、肝、肾等脏器的毒性临床表现：易引起骨髓抑制，呕吐和血尿等副作用衍生物的合成、开发与利用其他作用抗病毒作用抗早孕作用抑制上皮细胞有丝分裂治疗银屑病喜树根粉75%乙醇，50℃，提取乙醇提取液浓缩至膏状浸膏水处理，过滤水液不溶物CHCl3萃取CHCl3液水液蒸干固体甲醇溶解甲醇液固体CHCl3:MeOH(1:1)重结晶喜树碱CHCl3捏溶残渣CHCl3液回收至干固体甲醇回流，室温放置，过滤固体

5、甲醇液石油醚脱脂后，10%NaOH水溶液，沸水浴上加热，趁热过滤残渣滤液甲醇及2NHCl在60℃酸化过滤滤液喜树碱沉淀氯仿:甲醇(1:1)重结晶喜树碱结晶提取分离纯化结构鉴定紫外-可见光谱红外光谱质谱核磁共振图谱紫外-可见光光谱红外光谱图质谱分析分子离子峰364主要碎片离子峰320，305,292,264,235核磁共振图谱参考文献［1］潘显道，王存英.天然抗肿瘤药喜树碱衍生物的研究进展［J］.药学学报，2003年，38（9）：715-720［2］李颖.喜树碱及其类似物结构修饰与构效关系研究进展［J］.化学研

6、究与应用，2003年，15（6）：744-748［3］游亮，张万年，缪震元.喜树碱及其衍生物最新研究进展［J］.中国药物化学杂志，2007年，17卷（5）：327-332［4］郭启昌.抗肿瘤药物喜树碱及其衍生化修饰及表征［D］.合肥工业大学：刘义民，2003.［5］黄明智.10-羟基喜树碱的合成及光谱表征［J］.光谱学与光谱分析，2005年，25卷（11）：1172-1174谢谢