血清高尔基体蛋白73与肝脏疾病关系的研究进展.pdf

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1、中华临床医师杂志(电子版)2011年12月第5卷第24期ChinJClinicians(ElectronicEdition)，December15，2011，Vol．5，No．24·7351··综述·血清高尔基体蛋白73与肝脏疾病关系的研究进展杨爱华张维原发性肝癌(primaryhepaticcancer，PHC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一，发病率在恶性肿瘤中位居世界第五位，死亡［1］率位居第三位。由于其发病初期较隐匿，很多肝癌患者在临床诊断时已失去有效治疗的机会，如果能够在早期诊断，则外科手术切除肿瘤、肝移植、介入栓塞、射频等综合性治疗方法均能取得

2、相对较好的效果。目前肝癌诊断主要依靠影像学检查、血清甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein，AFP)、病理学检查。AFP已广泛应用于肝癌诊断与复发检测，但其敏感性与特异性均不理想，因此需寻找一种更高灵敏度与更强特异度的肝癌血清标志物。近年来发现高尔基体蛋白73(Golgiprotein73，GP73)高表达与肝脏疾病有一定的关系，尤其与PHC关系密切，可能成为其早期诊断的标志物，但研究刚起步，其功能、作用机制、在肝脏疾病早期诊断中的特异性和敏感性及临床检测方法，仍需要更广泛深入的实验室研究和临床对照实验。现对其目前研究进展作一综述。一、GP73蛋

3、白的发现［2］2000年，Kladney等研究成人巨细胞性肝炎病原学时，筛选出一种Ⅱ型高尔基体跨膜糖蛋白(GOLPG2)，因在SDS-4PAGE中显示相对分子量为7.3×10，又称GP73。其基因位于第九号染色体，全长3042bp，内含一个1200bp的开放阅读框架，编码400个氨基酸。GP73蛋白由胞内、跨膜、胞外3个区域构成，其N末端为带有1个信号肽剪切位点的单跨膜区，C末端位于细胞外区域，提示该蛋白通过这一细胞外区域与其他蛋白质发生作用。免疫组化研究证实，多种细胞都可表达GP73，主要是上皮细胞，肺部主要表达于支气管纤毛柱状上皮细胞，肾脏主要在远

4、曲小管和集合管，前列腺中局限于前列腺腺体上皮细胞，肝脏胆管上皮细胞持续表达，而正常肝细胞表达量很少甚至不表达。正常情况下GP73是高尔基体顺面膜囊上的一［3］种整合膜蛋白，疾病状态下可分泌到达胞内体以及细胞表面。Bachert等研究证实，在GP73胞外区含PC剪切位点R52VRR55，经PC剪切后从高尔基体释放并分泌到细胞外，进入外周血。二、GP73表达与肝脏疾病的关系［4］Kladney等继续深入研究，采用Westernblotting(WB)方法进一步检测慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝炎和正常肝脏组织中GP73蛋白水平，发现前

5、4组患者肝脏组织中GP73表达水平都高于正常肝脏70倍以上，而各病理组之间差异无统计学意义。说明不管是病毒引起的还是非病毒引起的肝脏疾病，GP73水平均显著上调。应用免疫荧光技术研究发现，未转染HBV的HepG2细胞和HepG2T14.1细胞(经HBV转染但HBV无复制的细胞系)不表达GP73蛋白，但HepG2215细胞(经HBV转染且HBV复制活跃的细胞系)强烈表达GP73蛋白，提示HBV复制可能激发GP73蛋白表达。应用少量表达GP73的SK-Hep-1细胞作为体外研究模型，发现IFN-γ能刺激GP73蛋白表达增加，TNF-α则作用相反。说明［5］

6、GP73表达水平可能受细胞因子的影响。Iftikhar等运用免疫组织化学技术和荧光显微镜技术发现急性肝炎(包括病毒性和药物性)和自身免疫性肝炎患者肝脏GP73表达增高，随着病情恢复，GP73表达水平降低。慢性丙型肝炎和酒精性肝炎患者GP73表达也增强。进行性肝硬化患者GP73也呈现高表达。从而认为GP73的表达途径分2种:(1)急性肝细胞损伤触发;［6］(2)存在于慢性肝脏疾病进展中。因此Maitra等认为GP73在急性及慢性肝脏疾病中都可体现出高表达，提示这种蛋白可能对肝脏疾病病因诊断并无帮助，但能作为肝脏疾病的血清标志物。［4］为了明确肝脏疾病中G

7、P73表达增强的来源，Kladney等进一步分析这些肝脏细胞，发现正常肝脏组织中仅有个别肝细［5］胞表达，而各种原因引发的肝脏疾病中几乎所有肝细胞均有表达，在结缔组织周边和肝硬化结节部位尤其强烈。Iftikhar等发现GP73在α-平滑肌肌动蛋白阳性细胞、肝星状细胞中表达，提示激活的肝星状细胞可能是GP73的潜在来源。三、GP73表达与肝细胞癌(HCC)的关系［7］2005年英国学者Block等发现患HCC的美洲旱獭血清中GP73水平显著高于非HCC者，首先指出GP73与HCC之间［8］的密切相关性。此后GP73在HCC早期诊断中的作用受到广泛关注。M

8、arrero等采用WB方法监测144例HCC、152例肝硬化患者血清，发现相比较肝硬化患者，H